Właściwości farmakodynamiczne
Proxacin 250 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cyprofloksacyna, substancja czynna leku Proxacin, należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów, o kodzie ATC: J01 MA 02. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego związku, z uwzględnieniem mechanizmu działania, zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych oraz profilu oporności bakteryjnej.¹

Mechanizm działania

Cyprofloksacyna wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie aktywności dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne do prawidłowego przebiegu procesów replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji DNA bakterii. Blokowanie ich funkcji prowadzi do zaburzenia cyklu życiowego drobnoustrojów i w konsekwencji do ich śmierci.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna cyprofloksacyny jest determinowana przez dwa główne parametry:

• Zależność między maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) a minimalnym stężeniem hamującym (MIC) dla danego drobnoustroju
• Zależność między polem pod krzywą stężenie-czas (AUC) a wartością MIC

Te parametry decydują o efektywności eliminacji bakterii wrażliwych na cyprofloksacynę.³

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na cyprofloksacynę może rozwijać się na kilka sposobów, z których najważniejsze to:

Mutacje w genach docelowych – wielostopniowe mutacje w genach kodujących gyrazę DNA i topoizomerazę IV prowadzą do zmniejszenia powinowactwa leku do miejsca działania. Pojedyncze mutacje często nie powodują oporności klinicznej, natomiast wielokrotne mutacje skutkują zwykle opornością na wiele lub wszystkie fluorochinolony.⁴

Zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej – zaburzenia barier przepuszczalności ograniczają przenikanie cyprofloksacyny do wnętrza komórki bakteryjnej. Ten typ oporności jest szczególnie rozpowszechniony u Pseudomonas aeruginosa.⁵

Aktywne usuwanie leku z komórki – systemy pomp błonowych efektywnie eliminują cyprofloksacynę z wnętrza komórki bakteryjnej, zapobiegając osiągnięciu stężeń terapeutycznych.⁶

Oporność plazmidowa – występowanie genów qnr kodowanych na plazmidach, które może przyczyniać się do narastania oporności wśród bakterii.⁷

Wszystkie wymienione mechanizmy oporności występują powszechnie w szczepach klinicznych. Warto zaznaczyć, że metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus (MRSA) są bardzo często oporne również na fluorochinolony, a współczynnik oporności na metycylinę wśród wszystkich gatunków gronkowca wynosi około 20-50%, przy czym jest zwykle wyższy w przypadku szczepów pochodzących z zakażeń szpitalnych.⁸

Wartości graniczne wrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) opracował wartości graniczne rozdzielające szczepy wrażliwe od szczepów o średniej wrażliwości i szczepów opornych na cyprofloksacynę. Wartości te przedstawia poniższa tabela:⁹

* Wartości graniczne dla Staphylococcus spp. dotyczą leczenia dużymi dawkami.

** Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem wyznaczono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych; są one niezależne od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków. Mają zastosowanie dla gatunków, dla których nie podano wartości granicznych specyficznych dla danego gatunku.¹⁰

Spektrum przeciwbakteryjne

Spektrum działania przeciwbakteryjnego cyprofloksacyny obejmuje szeroką gamę drobnoustrojów. Należy jednak pamiętać, że częstość występowania nabytej oporności może różnić się w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania szczepu. Dlatego, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, istotne jest uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności. W razie konieczności, gdy skuteczność leku budzi wątpliwości ze względu na lokalną lekooporność, wskazana jest konsultacja z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.¹¹

Poniżej przedstawiono podział drobnoustrojów według wrażliwości na cyprofloksacynę:

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis* – skuteczność cyprofloksacyny w zapobieganiu i leczeniu wąglika potwierdzono w badaniach doświadczalnych¹²

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp.
• Brucella spp.
• Citrobacter koseri
• Francisella tularensis
• Haemophilus ducreyi
• Haemophilius influenzae**
• Legionella spp.
• Moraxella catarrhalis**
• Neisseria meningitidis
• Pasteurella spp.
• Salmonella spp.**
• Shigella spp.**
• Vibrio spp.
• Yersinia pestis

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis***
• Chlamydia pneumoniae***
• Mycoplasma hominis***
• Mycoplasma pneumoniae***

Gatunki, u których może wystąpić oporność nabyta

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis***
• Staphylococcus spp.**

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii+
• Burkholderia cepacia+
• Campylobacter spp.+
• Citrobacter freundii**
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae**
• Escherichia coli**
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae**
• Morganella morganii**
• Neisseria gonorrhoeae**
• Proteus mirabilis**
• Proteus vulgaris**
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa**
• Pseudomonas fluorescens
• Serratia marcescens**

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium acnes

Gatunki o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces spp.
• Enterococcus faecium
• Listeria monocytogenes

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Z wyjątkiem wymienionych powyżej

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium
• Ureaplasma urealitycum

Legenda:
** Wykazano skuteczność kliniczną wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania
+ Współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów UE
*** Naturalna średnia wrażliwość bakterii bez nabytych mechanizmów oporności¹³

Zastosowanie w wągliku

Badania na modelach zwierzęcych, u których wywołano zakażenie Bacillus anthracis przez podanie przetrwalników drogą wziewną, wykazały, że wczesne rozpoczęcie terapii cyprofloksacyną zapobiega rozwojowi choroby, pod warunkiem kontynuowania leczenia do momentu redukcji liczby przetrwalników poniżej dawki zakażającej. Na podstawie tych badań oraz ograniczonych danych klinicznych uważa się, że dwumiesięczne stosowanie cyprofloksacyny u dorosłych w dawce 500 mg dwa razy na dobę skutecznie zapobiega zakażeniu wąglikiem. Lekarz prowadzący powinien uwzględniać aktualne krajowe i międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia wąglika.¹⁴