Właściwości farmakokinetyczne losartanu potasowego

Losartan potasowy, substancja czynna produktu leczniczego Presartan (100 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych właściwości, istotnych z punktu widzenia klinicznego stosowania leku.¹

Wchłanianie losartanu

Po podaniu doustnym losartan wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Lek podlega efektowi pierwszego przejścia, podczas którego powstaje czynny metabolit w postaci kwasu karboksylowego oraz inne nieczynne metabolity. Dostępność biologiczna losartanu w postaci tabletek wynosi około 33%.²

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Dla losartanu średnie stężenie maksymalne obserwuje się po 1 godzinie od podania, natomiast dla jego czynnego metabolitu – po 3-4 godzinach.³

Dystrybucja losartanu

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – powyżej 99%. Wiążą się one głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na stosunkowo dobrą penetrację do tkanek.⁴

Metabolizm losartanu

Losartan podlega intensywnym procesom biotransformacji. Około 14% podanej dożylnie lub doustnie dawki losartanu ulega przekształceniu w czynny metabolit, który wykazuje działanie farmakologiczne. Badania z wykorzystaniem losartanu potasu znakowanego węglem ¹⁴C wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu związana jest głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.⁵

Warto zauważyć, że występuje zmienność osobnicza w zakresie metabolizmu losartanu. U około 1% badanych osób stwierdzono jedynie minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit. Poza czynnym metabolitem, w procesie metabolizmu powstają również metabolity nieczynne farmakologicznie.⁶

Eliminacja losartanu

Losartan i jego czynny metabolit są eliminowane z organizmu z różną szybkością, co odzwierciedlają wartości klirensu z osocza. Dla losartanu klirens z osocza wynosi około 600 ml/min, natomiast dla jego czynnego metabolitu – około 50 ml/min. Wartości klirensu nerkowego wynoszą odpowiednio 74 ml/min dla losartanu i 26 ml/min dla jego czynnego metabolitu.⁷

Po podaniu doustnym losartanu, około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% dawki w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu wykazuje liniowość w zakresie dawek doustnych do 200 mg.⁸

Stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu po podaniu doustnym zmniejszają się według kinetyki wielowykładniczej. Okres półtrwania dla losartanu wynosi około 2 godzin, natomiast dla jego czynnego metabolitu – 6-9 godzin. Przy stosowaniu dawek do 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁹

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów uczestniczą zarówno drogi żółciowe, jak i nerkowe. Po podaniu losartanu znakowanego węglem ¹⁴C drogą doustną, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. Natomiast po podaniu dożylnym, wartości te wynoszą odpowiednio 43% w moczu i 50% w kale.¹⁰

Farmakokinetyka losartanu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi nie wykazują istotnych różnic w porównaniu do młodych pacjentów z nadciśnieniem. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek pacjenta.¹¹

Wpływ płci na farmakokinetykę

Stwierdzono zróżnicowanie farmakokinetyki losartanu w zależności od płci pacjenta. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z tym samym schorzeniem. Co interesujące, stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie wykazywało różnic między kobietami a mężczyznami.¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę losartanu. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby, po podaniu doustnym, stężenia losartanu w osoczu krwi były około 5-krotnie wyższe, a jego czynnego metabolitu 1,7-krotnie wyższe w porównaniu do młodych zdrowych ochotników płci męskiej.¹³

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/minutę stężenia losartanu w osoczu krwi pozostają niezmienione. Natomiast u pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest około dwukrotnie wyższa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Co istotne, stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmieniają się ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u osób poddawanych hemodializie. Należy podkreślić, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne losartanu w grupie 50 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od ponad 1 miesiąca do poniżej 16 lat. Pacjenci przyjmowali losartan doustnie w dawkach wynoszących od 0,54 do 0,77 mg/kg masy ciała (średnie dawki). ^{1 miesiąca do 16}

Wyniki badań wskazują, że losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych. Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.¹⁷

Zaobserwowano natomiast istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych czynnego metabolitu między poszczególnymi grupami wiekowymi. Różnice te były statystycznie znamienne przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Ponadto ekspozycja na lek u niemowląt i dzieci uczących się chodzić była względnie duża w porównaniu do innych grup wiekowych.¹⁸