Właściwości farmakodynamiczne leku Losartan

Losartan potasowy, substancja czynna produktu Presartan, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (kod ATC: C09CA01). Jest to syntetyczny lek podawany doustnie, który selektywnie blokuje receptor AT1 dla angiotensyny II, wywierając wielokierunkowe działanie na układ sercowo-naczyniowy.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego jako silny czynnik zwężający naczynia krwionośne. Wiąże się ona z receptorami AT1 występującymi w różnych tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu, wywołując szereg istotnych efektów biologicznych.² Dodatkowo angiotensyna II stymuluje proliferację komórek mięśni gładkich, co ma znaczenie w procesach przebudowy naczyń i serca.³

Losartan i jego aktywny metabolit, kwas karboksylowy (E 3174), selektywnie blokują receptor AT1, hamując wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub szlaku syntezy.⁴ W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), losartan nie wpływa na aktywność enzymu rozkładającego bradykininę, dzięki czemu nie nasila działań niepożądanych związanych z bradykininą.⁵

Warto podkreślić, że losartan nie wykazuje aktywności agonistycznej ani antagonistycznej w stosunku do innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia.⁶

Efekty metaboliczne i neurohormonalne

Blokada receptora AT1 przez losartan prowadzi do zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA) i wtórnym wzrostem stężenia angiotensyny II w osoczu. Mimo wzrostu stężenia angiotensyny II, efekt przeciwnadciśnieniowy losartanu oraz obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co potwierdza skuteczność blokady receptorów AT1.⁷ Po zakończeniu leczenia losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II powracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁸

Porównując aktywność farmakologiczną, główny metabolit losartanu (E 3174) wykazuje 10-40 razy silniejsze działanie niż związek macierzysty przy tej samej masie substancji.⁹ Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się znacznie większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Leczenie nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych losartan podawany raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi.¹¹ Obserwacje ciśnienia 24 godziny po podaniu leku w porównaniu z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po przyjęciu dawki potwierdziły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się przez całą dobę, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Efekt przeciwnadciśnieniowy pod koniec okresu między dawkami (po 24 godzinach) wynosił 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.¹²

Istotną zaletą terapii losartanem jest brak efektu „z odbicia” po odstawieniu leku – nie obserwowano nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego po zaprzestaniu leczenia.¹³ Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.¹⁴

Skuteczność losartanu jest porównywalna u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.¹⁵

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym, przeprowadzonym metodą potrójnie ślepej próby badaniem z aktywną kontrolą, obejmującym 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat, u których w EKG potwierdzono przerost lewej komory serca.¹⁶ Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę lub atenolol w dawce 50 mg raz na dobę. W przypadku nieosiągnięcia docelowego ciśnienia krwi (<140/90 mm Hg) dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie w razie potrzeby zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. Jeśli było to konieczne, włączano inne leki przeciwnadciśnieniowe (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1 i beta-adrenolityków).<sup data-drug="Presartan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (17

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.¹⁸ Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako łączna częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.¹⁹

Wyniki badania wykazały, że w obu grupach uzyskano porównywalne obniżenie ciśnienia krwi. Leczenie losartanem spowodowało 13% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z atenololem (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98). Główny efekt wynikał ze zmniejszenia ryzyka udaru mózgu – losartan zmniejszał to ryzyko o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego nie różniły się istotnie między grupami.²⁰

Należy zaznaczyć, że u pacjentów rasy czarnej losartan nie wykazywał korzystnego działania w porównaniu z atenololem w zakresie zmniejszenia ryzyka pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, a nawet stwierdzono większe narażenie na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego, szczególnie udaru mózgu. Dlatego wyniki badania LIFE w zakresie korzyści sercowo-naczyniowych losartanu w porównaniu z atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.²¹

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było międzynarodowym, kontrolowanym badaniem klinicznym z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez, z których 751 otrzymywało losartan.²² Celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu, niezależnego od jego wpływu na ciśnienie tętnicze.²³

Do badania włączono pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy 1,3-3,0 mg/dl, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan (dawka początkowa 50 mg/dobę, zwiększana do 100 mg/dobę) lub placebo. W obu grupach można było stosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴ 72% pacjentów stosowało dawkę 100 mg losartanu raz na dobę przez większość okresu badania.²⁵ Średni okres obserwacji wynosił 3,4 roku (maksymalnie 4,6 roku).²⁶

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon.²⁷

Wyniki badania wykazały 16,1% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie losartanu (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) (p=0,022).²⁸ Dla poszczególnych składowych punktu końcowego osiągnięto następujące istotne zmniejszenia ryzyka w grupie losartanu:

• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy o 25,3% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)
• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,010)²⁹

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie całkowitej śmiertelności.³⁰ Losartan był dobrze tolerowany, co potwierdza podobna częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.³¹

Badania ELITE I i ELITE II

W 48-tygodniowym badaniu ELITE obejmującym 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie stwierdzono różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (trwałe zaburzenia czynności nerek) między grupą losartanu a grupą kaptoprylu.³² Zaobserwowane w tym badaniu zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w kolejnym badaniu ELITE II.³³

W badaniu ELITE II losartan (50 mg raz na dobę, dawka początkowa 12,5 mg zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem (50 mg trzy razy na dobę, dawka początkowa 12,5 mg zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę).³⁴ Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność całkowita.³⁵

W badaniu tym 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) obserwowano przez około 1,5 roku (mediana) z maksymalnym okresem obserwacji do 2 lat.³⁶ Nie wykazano statystycznie istotnych różnic między losartanem a kaptoprylem w zakresie wpływu na śmiertelność całkowitą.³⁷

W obu badaniach (ELITE I i ELITE II) losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co potwierdzała mniejsza częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejsza częstość występowania kaszlu.³⁸

W badaniu ELITE II w małych podgrupach pacjentów (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania zaobserwowano zwiększoną śmiertelność.³⁹

Nadciśnienie u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu oceniano w badaniu klinicznym obejmującym 177 dzieci z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, o masie ciała >20 kg i szybkości przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73m². ^{20 kg i szybkością przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73m2 analizowano działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu.”>40} Pacjentom o masie ciała od 20 kg do <50 kg podawano losartan w dawkach 2,5 mg, 25 mg lub 50 mg na dobę, a pacjentom o masie ciała ≥50 kg – 5 mg, 50 mg lub 100 mg na dobę. ^{20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>41}

Po trzech tygodniach leczenia wykazano, że losartan podawany raz na dobę zmniejszał ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki.⁴² Analiza zależności odpowiedzi od dawki wykazała wyraźną różnicę między grupą małej i średniej dawki (okres I: -6,2 mm Hg vs. -11,65 mm Hg), natomiast mniej wyraźną różnicę między grupą średniej i dużej dawki (okres I: -11,65 mm Hg vs. -12,21 mm Hg).⁴³ Najniższe badane dawki (2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średnio 0,07 mg/kg/dobę) nie wykazały spójnego działania przeciwnadciśnieniowego.⁴⁴

Wyniki potwierdzono w drugim okresie badania, gdy po trzech tygodniach leczenia pacjentów randomizowano do dalszego stosowania losartanu lub placebo. Największą różnicę w porównaniu z placebo zaobserwowano w grupie średniej dawki (6,70 mm Hg – średnia dawka vs. 5,38 mm Hg – duża dawka).⁴⁵ Zarówno u pacjentów otrzymujących placebo, jak i u pacjentów kontynuujących przyjmowanie najniższej dawki losartanu w każdej grupie wagowej, obserwowano taki sam wzrost rozkurczowego ciśnienia tętniczego, co sugeruje brak istotnego działania przeciwnadciśnieniowego najniższej dawki.⁴⁶

Nie badano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej.⁴⁷

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II.⁴⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁴⁹

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁵⁰ Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II.⁵¹

Na tej podstawie nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁵²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁵³ Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zarówno zgony sercowo-naczyniowe jak i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo. Ponadto w grupie aliskirenu częściej zgłaszano zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).⁵⁴