Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pregabaliny (Pregabalin Vivanta) zostały szczegółowo udokumentowane w licznych badaniach obejmujących zarówno ocenę farmakologiczną, jak i potencjał toksyczny, teratogenny oraz karcynogenny substancji czynnej.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina charakteryzuje się dobrą tolerancją w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Głównymi obserwowanymi efektami farmakologicznymi były zmiany w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego.²

Toksyczność dawek wielokrotnych

Badania z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy manifestujący się:

• zmniejszoną aktywnością ruchową
• nadmierną aktywnością ruchową
• ataksją (zaburzeniami koordynacji ruchowej)

U starszych szczurów albinotycznych zaobserwowano zwiększoną częstość zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Wpływ teratogenny i toksyczność reprodukcyjna

Szczegółowa ocena potencjału teratogennego pregabaliny wykazała, że substancja nie działa teratogennie u myszy, szczurów ani królików. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po podaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁴

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.⁶

Ocena genotoksyczności

Przeprowadzono serię testów oceniających potencjał genotoksyczny pregabaliny zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁷

Potencjał karcynogenny

Potencjał karcynogenny pregabaliny został oceniony w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach. Uzyskane wyniki wskazują, że:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

Mechanizm powstawania guzów u myszy związany jest ze zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Jest to niegenotoksyczny mechanizm karcynogenezy. Istotne jest, że w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi, co sugeruje brak ryzyka dla ludzi.⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania porównawcze toksyczności pregabaliny u młodych szczurów i szczurów dorosłych wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami. Zaobserwowano jednak zwiększoną wrażliwość młodych szczurów na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, dziewięć tygodni po ekspozycji efekt ten nie był już widoczny, co wskazuje na jego odwracalność.⁹