Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina została poddana szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat jej profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań prowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, oceniających zarówno bezpieczeństwo farmakologiczne, jak i potencjalne działania toksyczne, teratogenne oraz karcynogenne leku.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym w praktyce klinicznej. Podczas badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, który manifestował się zmniejszeniem aktywności, nadmierną aktywnością oraz ataksją.²

Interesującym odkryciem było to, że u starszych szczurów albinotycznych, które były narażone na działanie pregabaliny w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych), często obserwowano zwiększoną częstość zaniku siatkówki.³

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina nie posiada właściwości teratogennych u myszy, szczurów ani królików. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacząco przekraczających te stosowane u ludzi.⁴

W badaniach oceniających toksyczność prenatalną i pourodzeniową stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji przekraczającej ponad dwukrotnie maksymalną zalecaną ekspozycję u człowieka.^{Wpływ na rozrodczość}

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów był obserwowany wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną. Zaburzenia dotyczące męskich narządów rozrodczych i parametrów nasienia miały charakter przejściowy i występowały jedynie po ekspozycji na dawki znacznie przekraczające ekspozycję leczniczą lub były związane z samoistnie występującymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu zaobserwowane efekty uznano za pozbawione znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie w praktyce klinicznej.⁶

Potencjał genotoksyczny i karcynogenny

Seria testów przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wykazała, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego.⁷

Ocena potencjału karcynogennego pregabaliny została przeprowadzona w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów, nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 600 mg.⁸

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy wyższych ekspozycjach odnotowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Mechanizm powstawania tych guzów u myszy po ekspozycji na pregabalinę ma charakter niegenotoksyczny i obejmuje zmiany dotyczące płytek krwi oraz związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka.⁹

W obserwacjach krótkoterminowych oraz ograniczonych obserwacjach długoterminowych prowadzonych u szczurów i u ludzi nie stwierdzono zmian dotyczących płytek krwi. Na podstawie dostępnych danych nie ma dowodów, które pozwalałyby wnioskować o ryzyku wystąpienia podobnych efektów u ludzi.¹⁰

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania przedkliniczne wykazały, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych. Należy jednak podkreślić, że młode szczury wykazywały zwiększoną wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego:¹¹

• Nadreaktywność – zwiększona odpowiedź na bodźce zewnętrzne
• Bruksizm – zgrzytanie zębami
• Zmiany we wzrastaniu, manifestujące się przejściowym zahamowaniem tempa zwiększenia masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹²

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi zaobserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten nie był już widoczny dziewięć tygodni po ekspozycji, co sugeruje przejściowy charakter tego zaburzenia.¹³

Podsumowanie istotnych danych przedklinicznych