Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym wykazuje podobieństwo w różnych grupach pacjentów, zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne pregabaliny w oparciu o dane dla produktu leczniczego Pregabalin Vivanta, dostępnego w dawkach 75 mg, 150 mg i 300 mg w postaci kapsułek twardych.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu zaledwie 1 godziny po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co stanowi ważną cechę farmakologiczną, gdyż jest ona niezależna od dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny zostaje osiągnięty stosunkowo szybko, w ciągu 24-48 godzin.²

Istotny wpływ na parametry wchłaniania pregabaliny ma przyjmowanie leku wraz z pokarmem. Spożywanie posiłku podczas podawania pregabaliny zmniejsza szybkość jej wchłaniania, co objawia się zmniejszeniem Cmax o około 25-30% oraz opóźnieniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że mimo tych zmian, podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie wpływa w sposób istotny klinicznie na całkowity stopień wchłaniania leku.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne dostarczyły ważnych informacji na temat zdolności pregabaliny do przenikania przez bariery biologiczne. Wykazano, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co jest istotne dla jej działania farmakodynamicznego w ośrodkowym układzie nerwowym. Ponadto, pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic, co ma znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁴

U ludzi, po podaniu doustnym, pozorna objętość dystrybucji pregabaliny wynosi około 0,56 l/kg. Istotną właściwością farmakokinetyczną pregabaliny jest fakt, że nie wiąże się ona z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji związanych z wypieraniem innych leków z wiązań białkowych.⁵

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się wyjątkowo niskim stopniem metabolizmu w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny, co świadczy o minimalnym metabolizmie leku. N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi główny metabolit obecny w moczu, występuje w bardzo niewielkiej ilości, stanowiąc zaledwie 0,9% podanej dawki.⁶

Badania przedkliniczne dostarczyły dodatkowych informacji o stabilności enancjomerycznej pregabaliny – nie obserwowano racemizacji, czyli przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁷

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Średni okres półtrwania pregabaliny w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny pozostają w bezpośrednim związku z klirensem kreatyniny, co oznacza, że przy pogorszeniu funkcji nerek eliminacja leku ulega spowolnieniu.⁸

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub poddawanych zabiegom dializoterapii konieczne jest dostosowanie dawki pregabaliny według wytycznych zawartych w charakterystyce produktu leczniczego.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek zalecanych klinicznie, farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Ta właściwość ułatwia przewidywanie stężeń leku i dostosowywanie dawkowania. Ważną cechą farmakokinetyki pregabaliny są niewielkie międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce (<20%), co zwiększa przewidywalność efektu terapeutycznego.¹⁰

Farmakokinetyka pregabaliny po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. W związku z tym nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu podczas terapii.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Wyniki badań klinicznych wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od płci pacjenta.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Ponieważ pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki, jej klirens jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zatem zmniejszenie dawki leku, aby uniknąć przedawkowania i nasilenia działań niepożądanych.¹³

Istotną kwestią jest fakt, że pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy. Po 4-godzinnym zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Z tego powodu u pacjentów hemodializowanych, oprócz zmniejszenia dawki podstawowej, zaleca się podanie dawki dodatkowej po każdym zabiegu hemodializy.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, to biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenia pregabaliny w osoczu. Dzięki temu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka pregabaliny została oceniona w badaniach u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 i od 12 do 16 lat), którym podawano lek w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu (tmax) po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC dla pregabaliny wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. Stwierdzono jednak, że wartość AUC była mniejsza o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg w porównaniu do pacjentów ważących więcej. Wynikało to z faktu, że u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów, których masa ciała wynosiła ≥ 30 kg.¹⁸

Okres półtrwania pregabaliny w fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych. U dzieci do 6 lat wynosił średnio od około 3 do 4 godzin, natomiast u pacjentów w wieku 7 lat i starszych wydłużał się do 4-6 godzin.¹⁹

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny stanowił istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²⁰

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny nie została ustalona u pacjentów młodszych niż 3 miesiące życia.²¹

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny typowym dla procesu starzenia się organizmu. W przypadku pacjentów starszych, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.²²

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki pregabaliny u kobiet w okresie laktacji. Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) oceniono u 10 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wyniki wskazują, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²³

Istotną informacją jest fakt, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym w mleku wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych można oszacować dawkę przyjmowaną przez dziecko z mlekiem matki. Przy założeniu średniego dobowego spożycia mleka 150 mL/kg masy ciała na dobę, szacunkowa dawka pregabaliny przyjmowana przez dziecko karmione piersią wynosiłaby:²⁴

• 0,31 mg/kg masy ciała na dobę – w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg na dobę
• 0,62 mg/kg masy ciała na dobę – przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę

Szacunkowe dawki pregabaliny przyjmowane przez dziecko karmione piersią stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁵