Właściwości farmakodynamiczne leku Pregabalin Vivanta

Pregabalina Vivanta należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX16). Substancja czynna pregabalina jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym.¹

Mechanizm działania

Pregabalina wykazuje swoje działanie terapeutyczne poprzez wiązanie się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. To specyficzne wiązanie stanowi podstawę działania leku w różnych wskazaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Badania kliniczne wykazały skuteczność pregabaliny w leczeniu różnych typów bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznym związanym z urazem rdzenia kręgowego. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających skuteczność leku w innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina została poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających do 13 tygodni z zastosowaniem dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz w badaniach trwających do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania (BID i TID) charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

W badaniach klinicznych oceniających skuteczność leku w bólu neuropatycznym (zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego) trwających do 12 tygodni, zaobserwowano istotną klinicznie redukcję nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii. Co ważne, efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania, co świadczy o trwałości działania przeciwbólowego pregabaliny.⁵

Analiza wyników kontrolowanych badań klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym wykazała, że znaczącą poprawę (definiowaną jako zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% w stosowanej skali oceny bólu) uzyskało 35% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Szczegółowa analiza podgrup pacjentów wykazała, że wśród osób nieodczuwających senności poprawa nastąpiła u 33% leczonych pregabaliną i 18% otrzymujących placebo. Natomiast w grupie pacjentów, u których wystąpiła senność, odsetki te wynosiły odpowiednio 48% dla pregabaliny i 16% dla placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego poprawę definiowaną jako zmniejszenie nasilenia bólu o 50% odnotowano u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów w grupie placebo.⁷

Skuteczność kliniczna w padaczce

Terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, stosując schematy dawkowania dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Korzystny efekt kliniczny w postaci zmniejszenia częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia, co wskazuje na szybki początek działania przeciwpadaczkowego pregabaliny.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. W badaniach farmakokinetyki i tolerancji z udziałem 65 pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z napadami częściowymi zaobserwowano profil działań niepożądanych podobny do występującego u dorosłych.¹⁰

W populacji pediatrycznej przeprowadzono następujące badania kliniczne:¹¹

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 4 lat
• Dwa roczne, otwarte badania bezpieczeństwa obejmujące odpowiednio 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wskazują, że działania niepożądane takie jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych występowały częściej u dzieci niż w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z padaczką.

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) zastosowano następujące schematy dawkowania:¹²

• Pregabalina 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• Pregabalina 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Placebo

Odsetek pacjentów, u których stwierdzono co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowej, wyniósł:

• 40,6% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p=0,0068 vs. placebo)
• 29,1% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p=0,2600 vs. placebo)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat) zastosowano następujące dawkowanie:¹³

• Pregabalina 7 mg/kg mc./dobę
• Pregabalina 14 mg/kg mc./dobę
• Placebo

Mediana częstości napadów 24-godzinnych na początku i na końcowej wizycie wynosiła:

Pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszyła częstotliwość napadów częściowych po transformacji logarytmicznej w porównaniu z placebo (p=0,0223), natomiast pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie wykazała istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z placebo.

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem 219 pacjentów (w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 w wieku od 5 do 16 lat) z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Pacjentów przydzielono do następujących grup terapeutycznych:¹⁴

• Pregabalina 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę) jako terapia wspomagająca
• Pregabalina 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) jako terapia wspomagająca
• Placebo jako terapia wspomagająca

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Monoterapia

Pregabalina została również oceniona jako monoterapia u pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym lek podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). W badaniu tym nie wykazano równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Natomiast pregabalina i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Skuteczność kliniczna w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) oceniano w następujących badaniach klinicznych:¹⁶

• 6 kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Już w pierwszym tygodniu leczenia pregabaliną zaobserwowano zmniejszenie nasilenia objawów GAD mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A). Ten wczesny początek działania terapeutycznego świadczy o skuteczności pregabaliny w szybkim łagodzeniu objawów lękowych.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, istotną klinicznie poprawę (definiowaną jako co najmniej 50% redukcję całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego) uzyskało 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Wpływ na wzrok

W kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano niewyraźne widzenie u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Należy jednak podkreślić, że objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia, co sugeruje rozwój tolerancji na ten efekt uboczny.¹⁹

W ramach kontrolowanych badań klinicznych z udziałem ponad 3600 pacjentów przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne obejmujące:²⁰

• Badania ostrości widzenia
• Formalne badania pola widzenia
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wskazują na następujące zmiany: