Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowana jako inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX16. Substancja ta to analog kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), o pełnej nazwie chemicznej kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Pregabalina wykazuje swoje działanie poprzez specyficzne wiązanie się z pomocniczą podjednostką białkową α2-δ otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Ten mechanizm działania jest fundamentalny dla efektów terapeutycznych leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu specyficznych postaci bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu związanego z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność leku na innych modelach bólu neuropatycznego.³

Lek został poddany ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania: do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (2xd) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (3xd). Analiza wyników wykazała, że zarówno profile bezpieczeństwa jak i skuteczności dla obu schematów dawkowania były porównywalne.⁴

Istotnym obserwowanym efektem terapeutycznym było szybkie zmniejszenie nasilenia bólu, które występowało już w pierwszym tygodniu leczenia, a co ważniejsze – efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania trwającego do 12 tygodni. Dotyczyło to zarówno bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego znaczącą poprawę, definiowaną jako zmniejszenie wyniku w skali bólu o 50%, uzyskano u 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Dokładniejsza analiza wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności taką poprawę obserwowano u 33% osób przyjmujących pregabalinę i u 18% osób z grupy placebo. Natomiast wśród pacjentów zgłaszających senność, poprawę stwierdzono u 48% leczonych pregabaliną w porównaniu do 16% w grupie placebo.⁶

W odniesieniu do ośrodkowego bólu neuropatycznego, kontrolowane badanie kliniczne wykazało, że u 22% pacjentów leczonych pregabaliną osiągnięto poprawę punktacji nasilenia bólu o co najmniej 50%, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł jedynie 7%.⁷

Padaczka – terapia skojarzona

Pregabalina została poddana ocenie w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, w których lek był stosowany w schematach dawkowania dwa razy na dobę (2xd) lub trzy razy na dobę (3xd). Podobnie jak w przypadku badań nad bólem neuropatycznym, profile bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów dawkowania okazały się porównywalne.⁸

Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, zmniejszenie częstości napadów padaczkowych zaobserwowano jeszcze przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia, co świadczy o szybkim początku działania terapeutycznego pregabaliny.⁹

Padaczka – dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat oraz u młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak szereg badań, które dostarczyły pewnych informacji na temat profilu działania leku w tej grupie wiekowej.¹⁰

W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, które objęło 65 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z napadami częściowymi, zaobserwowano, że profil działań niepożądanych był podobny do tego występującego u dorosłych.¹¹

Dodatkowe dane pochodzą z następujących badań:

• 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowego badania kontrolowanego placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od jednego miesiąca do poniżej 4 lat
• dwóch trwających 1 rok otwartych badań bezpieczeństwa z udziałem odpowiednio 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały, że pewne działania niepożądane, takie jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, występują częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹²

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (w wieku od 4 do 16 lat) zostali przydzieleni do trzech grup:

• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupy placebo

Odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowej wyniósł:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 w porównaniu do placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 w porównaniu do placebo)
• 22,6% w grupie placebo

Wyniki te wskazują na istotną statystycznie skuteczność wyższej dawki pregabaliny u dzieci.¹³

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) pacjentów przydzielono do następujących grup:

• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• grupy otrzymującej placebo

Mediany całodobowej częstości napadów wyniosły:

Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z grupą placebo.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została oceniona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z dawkowaniem dwa razy na dobę (2xd). W badaniu tym nie wykazano równoważności (non-inferiority) pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do istotnego klinicznie punktu końcowego, jakim był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Należy jednak podkreślić, że zarówno pregabalina jak i lamotrygina wykazywały podobny profil bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD – Generalized Anxiety Disorder) została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych:

• 6 kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, działanie terapeutyczne rozpoczynało się szybko – zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych, trwających 4-8 tygodni, znaczącą poprawę, definiowaną jako zmniejszenie o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do osiągnięcia punktu końcowego, uzyskano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Jest to istotna statystycznie różnica wskazująca na kliniczną skuteczność pregabaliny w leczeniu tego zaburzenia.¹⁷

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach z grupą kontrolną obserwowano częstsze występowanie niewyraźnego widzenia u pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Należy jednak podkreślić, że w większości przypadków objaw ten ustępował samoistnie w miarę kontynuacji leczenia, co sugeruje rozwój tolerancji na to działanie niepożądane.¹⁸

W ramach badań klinicznych przeprowadzono szczegółową ocenę wpływu pregabaliny na narząd wzroku u ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Przedstawione dane wskazują, że chociaż przypadki zaburzeń widzenia występują nieco częściej w grupie otrzymującej pregabalinę, to w przypadku zmian w badaniach dna oka częstość ta była nawet nieco niższa niż w grupie placebo.¹⁹