Właściwości farmakokinetyczne pregabalinu

Pregabalin Stada wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, którego parametry są podobne zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz u osób z bólem przewlekłym. Charakterystyka farmakokinetyczna tego leku obejmuje szereg istotnych właściwości, które wpływają na jego stosowanie kliniczne.¹

Wchłanianie pregabalinu

Pregabalina cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już w ciągu 1 godziny od przyjęcia zarówno po dawce pojedynczej, jak i wielokrotnej. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – jest ona niezależna od zastosowanej dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny (stężenia ustalonego) zostaje osiągnięty stosunkowo szybko – po 24-48 godzinach.²

Przyjmowanie pregabaliny wraz z posiłkiem wpływa na szybkość jej wchłaniania, powodując zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) do około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie leku z posiłkami, pomimo tych zmian, nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny.³

Dystrybucja pregabalinu w organizmie

Badania przedkliniczne potwierdziły, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, co wykazano u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, małpy). Ponadto, pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. U ludzi, pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną właściwością farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z tych wiązań.⁴

Metabolizm pregabalinu

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie człowieka. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej, co wskazuje na niewielki stopień biotransformacji leku. Głównym metabolitem obecnym w moczu jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki. Badania przedkliniczne nie wykazały racemizacji pregabaliny, czyli przechodzenia form racemicznych z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja pregabalinu

Pregabalina jest eliminowana z krążenia ogólnego głównie przez nerki, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirensy – zarówno osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny – są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny. Ten fakt ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na konieczność modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są stosunkowo małe i nie przekraczają 20%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Z tego powodu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu podczas terapii.⁷

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabalinu

Wpływ płci

Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych ustalono, że płeć pacjenta nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od płci.⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę pregabaliny, ponieważ jej klirens jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. U pacjentów poddawanych hemodializie pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza – po 4-godzinnym zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu obniża się o około 50%. Biorąc pod uwagę dominującą nerkową drogę eliminacji leku, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki. Ponadto, po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową, aby skompensować usunięcie leku podczas dializy.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak biorąc pod uwagę, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, można przyjąć, że zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z hepatopatią.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki pregabaliny stosowanej w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat oraz od 12 do 16 lat). Badania te dały wgląd w specyfikę farmakokinetyki leku w populacji pediatrycznej.¹¹

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich badanych grupach wiekowych dzieci i młodzieży i wynosił od 0,5 do 2 godzin od przyjęcia leku.¹²

W każdej grupie wiekowej dzieci i młodzieży wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki, podobnie jak u dorosłych. Zaobserwowano jednak istotne różnice u pacjentów o różnej masie ciała – wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Jest to spowodowane tym, że u tych pacjentów klirens pregabaliny skorygowany względem masy ciała był o 43% wyższy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹³

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku dziecka i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat, oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁴

Przeprowadzona analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Co ważne, zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁵

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów najmłodszych – w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁶

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne z obniżeniem klirensu kreatyniny związanym z procesem starzenia się organizmu. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek.¹⁷

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wyniki wskazują, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie miała wpływu na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁸

Stwierdzono, że pregabalina przenika do mleka ludzkiego, a jej średnie stężenie w stanie ustalonym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Przeprowadzono również szacunkowe obliczenia dawki, jaką może przyjmować karmione piersią dziecko. Przyjmując średnie dzienne spożycie mleka na poziomie 150 ml/kg masy ciała/dobę, obliczono, że przy stosowaniu przez matkę pregabaliny w dawce 300 mg/dobę, dziecko otrzymywałoby z mlekiem matki około 0,31 mg/kg masy ciała/dobę. W przypadku maksymalnej dawki 600 mg/dobę stosowanej przez matkę, szacunkowa dawka otrzymywana przez dziecko wynosiłaby 0,62 mg/kg masy ciała/dobę. Te szacunkowe ilości stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹⁹

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych pregabalinu