Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pregabalin Stada

Pregabalina została poddana licznym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły cennych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed jej wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wyników tych badań w różnych obszarach bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana przez zwierzęta laboratoryjne w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania leku w dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pregabaliny, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano charakterystyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te obejmowały:

• Zmniejszenie aktywności ruchowej
• Nadmierną aktywność
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Powyższe objawy neurologiczne są zbieżne z farmakologicznym działaniem pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy, polegającym na modulacji przewodnictwa nerwowego.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach co najmniej 5-krotnie przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych. Jest to istotna obserwacja, chociaż należy podkreślić, że efekt ten występował przy znacząco wyższych dawkach niż stosowane terapeutycznie u ludzi.⁴

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

W badaniach nad potencjalnym działaniem teratogennym, przeprowadzonych na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki), nie wykazano działań teratogennych pregabaliny. Jest to kluczowe ustalenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁵

Jednakże zaobserwowano toksyczność względem płodów u szczurów i królików, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek istotnie większych od stosowanych terapeutycznie u ludzi. Wyniki te sugerują, że przy zachowaniu dawek terapeutycznych ryzyko toksyczności względem płodów jest minimalne.⁶

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale dopiero po ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. Te odkrycia mają znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzono wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. Ta obserwacja wskazuje na niskie ryzyko zaburzeń płodności przy stosowaniu pregabaliny w dawkach terapeutycznych.⁸

Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia charakteryzował się dwoma istotnymi cechami:

• Był przemijający – efekty ustępowały po zaprzestaniu podawania leku
• Występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

Na podstawie tych obserwacji uznano, że opisane działania na układ rozrodczy samców są pozbawione znaczenia klinicznego bądź mają minimalne znaczenie kliniczne dla pacjentów przyjmujących pregabalinę.⁹

Genotoksyczność

W serii testów genotoksyczności, przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, pregabalina nie wykazała potencjału genotoksycznego. Jest to kluczowe ustalenie potwierdzające bezpieczeństwo genetyczne pregabaliny.¹⁰

Potencjał karcynogenny

Ocena potencjału karcynogennego pregabaliny obejmowała dwuletnie badania przeprowadzone na dwóch gatunkach gryzoni laboratoryjnych – szczurach i myszach. Wyniki tych badań dostarczyły następujących danych:

U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg. Ta obserwacja potwierdza niski potencjał karcynogenny pregabaliny.¹¹

U myszy wyniki były nieco bardziej złożone:

• Przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów
• Przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

Warto podkreślić, że mechanizm powstawania naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy miał charakter niegenotoksyczny i był związany ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz proliferacją komórek śródbłonka.¹²

Na podstawie danych klinicznych uzyskanych podczas obserwacji krótkoterminowej i ograniczonych danych z obserwacji długoterminowej nie stwierdzono zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi. To odkrycie ma kluczowe znaczenie, ponieważ wskazuje, że mechanizm odpowiedzialny za powstawanie naczyniakomięsaka u myszy prawdopodobnie nie ma zastosowania u ludzi.¹³

W konsekwencji nie ma dowodów, na podstawie których można by wnioskować o ryzyku karcynogennym u ludzi przyjmujących pregabalinę w dawkach terapeutycznych.¹⁴

Toksyczność u młodych zwierząt

Ocena bezpieczeństwa pregabaliny objęła również badania toksyczności u młodych szczurów, które dostarczyły ważnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla dzieci i młodzieży. Zaobserwowano, że rodzaje toksyczności u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od efektów obserwowanych u dorosłych zwierząt. Jednakże wykazano, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie pregabaliny.¹⁵

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne:

• Zaburzenia OUN w postaci nadreaktywności
• Bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Przejściowe zahamowanie tempa wzrostu masy ciała

Te obserwacje mają znaczenie dla oceny ryzyka stosowania pregabaliny u pacjentów pediatrycznych.¹⁶

Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co sugeruje, że w dawkach terapeutycznych ryzyko zaburzeń cyklu rozrodczego jest niskie.¹⁷

Szczególnie interesującą obserwacją było osłabienie reakcji na dźwięk u młodych szczurów, które występowało 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi. Ten efekt miał jednak charakter przemijający, gdyż dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już zauważalny.¹⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wykazują, że pregabalina cechuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w dawkach stosowanych klinicznie. Większość obserwowanych działań niepożądanych występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, a niektóre efekty miały charakter przemijający. Nie wykazano potencjału genotoksycznego ani teratogennego pregabaliny, a ryzyko karcynogenne oceniono jako niskie.

Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalnie większą wrażliwość młodych organizmów na działanie pregabaliny, co ma znaczenie przy rozważaniu stosowania tego leku u dzieci i młodzieży. Niemniej jednak, obserwowane efekty były w większości przemijające i występowały przy ekspozycjach przekraczających dawki terapeutyczne.¹⁹