Właściwości farmakokinetyczne
Prefaxine 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Prefaxine

Prefaxine zawiera substancję czynną wenlafaksynę w postaci chlorowodorku, dostępną w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 37,5 mg, 75 mg i 150 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Profil metaboliczny i ogólne właściwości

Wenlafaksyna podlega intensywnemu procesowi metabolizmu, w wyniku którego powstaje głównie aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast dla ODV jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Stan stacjonarny stężeń zarówno wenlafaksyny, jak i jej aktywnego metabolitu w osoczu osiągany jest po 3 dniach regularnego doustnego podawania leku. W zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę wenlafaksyna oraz ODV wykazują kinetykę liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu w zależności od zastosowanej dawki.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym wenlafaksyna w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wchłania się w stopniu nie mniejszym niż 92%. Całkowita biodostępność leku zawiera się w przedziale 40-45%, co jest związane z metabolizmem ogólnoustrojowym podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. W przypadku preparatu o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężenie wenlafaksyny w osoczu obserwuje się po 2 godzinach od podania, a jej głównego metabolitu ODV po 3 godzinach.³

W przypadku preparatu Prefaxine, który jest dostępny w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie wenlafaksyny w osoczu osiągane jest później, bo po około 5,5 godziny od podania, a stężenie ODV po około 9 godzinach. Pomimo wolniejszego wchłaniania wenlafaksyny z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, całkowity stopień wchłaniania jest identyczny jak w przypadku preparatów o natychmiastowym uwalnianiu przy zachowaniu równoważnych dawek dobowych. Istotną informacją dla pacjentów jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV charakteryzują się minimalnym stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych – wenlafaksyna wiąże się w około 27%, a ODV w około 30%. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co świadczy o znacznej dystrybucji leku do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm

Wenlafaksyna w znacznym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że wenlafaksyna metabolizowana jest głównie do aktywnego metabolitu ODV przy udziale enzymu CYP2D6. Ponadto, przy udziale enzymu CYP3A4 powstaje uboczny, mniej aktywny metabolit – N-demetylowenlafaksyna. Badania wykazały również, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.⁶

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących formach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne, uboczne nieaktywne metabolity

Średni klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zarówno wiek jak i płeć pacjenta nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.⁸

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Istotne różnice w profilu farmakokinetycznym obserwuje się natomiast u osób z różną aktywnością enzymu CYP2D6. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób o szybkim metabolizmie. Jednak całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, co uzasadnia stosowanie tego samego schematu dawkowania wenlafaksyny zarówno u pacjentów z szybkim, jak i wolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych wenlafaksyny i ODV:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV są wydłużone w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby
• Po podaniu doustnym obserwuje się zmniejszenie klirensu zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• Istnieje duża zmienność osobnicza w odpowiedzi na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby są ograniczone

Te zmiany parametrów farmakokinetycznych uzasadniają konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki, dlatego zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na farmakokinetykę leku:

• U pacjentów leczonych dializami okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%
• Klirens wenlafaksyny u pacjentów dializowanych jest zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Okres półtrwania ODV w fazie eliminacji u pacjentów dializowanych jest wydłużony o około 142%
• Klirens ODV u pacjentów dializowanych jest zmniejszony o około 56%

W związku z powyższymi zmianami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania leku Prefaxine.¹¹