Właściwości farmakodynamiczne leku Pravator

Prawastatyna sodowa, będąca głównym składnikiem aktywnym leku Pravator, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA03), stosowanych jako środki zmniejszające stężenie lipidów w surowicy, w szczególności cholesterolu i trójglicerydów ¹.

Mechanizm działania

Prawastatyna działa jako inhibitor konkurencyjny enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który katalizuje wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Obniżenie stężenia lipidów następuje poprzez dwojaki mechanizm. Po pierwsze, jako odwracalny i swoisty inhibitor konkurencyjny, prawastatyna w niewielkim stopniu zmniejsza syntezę wewnątrzkomórkowego cholesterolu. Konsekwencją tego jest zwiększenie liczby receptorów LDL-cholesterolu na powierzchni komórek, co prowadzi do nasilenia katabolizmu i klirensu krążącego LDL-cholesterolu. Po drugie, lek hamuje wytwarzanie LDL-cholesterolu poprzez hamowanie w wątrobie syntezy VLDL-cholesterolu, który jest prekursorem LDL-cholesterolu ².

Zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z hipercholesterolemią, sól sodowa prawastatyny obniża następujące parametry lipidowe: cholesterol całkowity, LDL-cholesterol, apolipoproteinę B, VLDL-cholesterol oraz trójglicerydy, a jednocześnie zwiększa stężenie HDL-cholesterolu oraz apolipoproteinę A ³.

Skuteczność kliniczna

Prewencja pierwotna

Skuteczność prawastatyny w prewencji pierwotnej została potwierdzona w badaniu WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) – randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą kontrolowanym placebo. W badaniu uczestniczyło 6595 mężczyzn w wieku 45-64 lat z umiarkowaną do ciężkiej hipercholesterolemią (LDL-cholesterol: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) bez zawału serca w wywiadzie. Pacjenci byli obserwowani średnio przez 4,8 lat, otrzymując prawastatynę w dawce dobowej 40 mg lub placebo wraz z odpowiednią dietą ⁴.

W grupie pacjentów leczonych prawastatyną zaobserwowano następujące istotne klinicznie efekty:

• Zmniejszenie umieralności z powodu choroby wieńcowej i zawału serca niezakończonego zgonem o 31% (zmniejszenie względnego ryzyka – RRR), przy ryzyku bezwzględnym 7,9% w grupie placebo i 5,5% w grupie prawastatyny (p = 0,0001). Sumaryczny wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazał poprawę już po 6 miesiącach leczenia ⁵.
• Zmniejszenie całkowitej liczby zgonów z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych o 32% (p = 0,03) ⁶.
• Uwzględniając czynniki ryzyka, całkowita umieralność wśród pacjentów leczonych prawastatyną była niższa o 24% (p = 0,039) ⁷.
• Zmniejszenie o 37% (p = 0,009) względnego ryzyka zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub angioplastyka wieńcowa) oraz o 31% (p = 0,007) angiografii wieńcowej ⁸.

Należy zaznaczyć, że korzyści wynikające z leczenia nie zostały ustalone u pacjentów powyżej 65 roku życia, którzy nie brali udziału w badaniu. Podobnie, z powodu braku odpowiednich danych, nie określono korzyści terapeutycznych u pacjentów z hipercholesterolemią współistniejącą ze stężeniem trójglicerydów przekraczającym 6 mmol/l (5,3 g/l) po 8-tygodniowej diecie ⁹.

Prewencja wtórna

Badanie LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, porównującym efektywność prawastatyny (40 mg raz na dobę) z placebo przez okres średnio 5,6 lat. Uczestniczyło w nim 9014 pacjentów w wieku 31-75 lat z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu w surowicy (podstawowe stężenie cholesterolu całkowitego: 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], średnie stężenie: 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) oraz różnymi poziomami trójglicerydów do 443 mg/dl [5,0 mmol/l]. Wszyscy pacjenci przebyli zawał serca lub niestabilną dławicę piersiową w okresie 3-36 miesięcy przed rozpoczęciem badania ¹⁰.

Wyniki badania LIPID wykazały, że leczenie prawastatyną istotnie zmniejszyło:

• Względne ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca o 24% (p = 0,0004), przy ryzyku całkowitym 6,4% w grupie placebo i 5,3% w grupie prawastatyny ¹¹.
• Względne ryzyko wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu) o 24% (p <0,0001) <sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="względne ryzyko wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub niepowodującego zgonu zawału serca) o 24% (p 12.
• Względne ryzyko śmiertelnego lub niepowodującego zgonu zawału serca o 29% (p<0,0001) <sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="oraz względne ryzyko śmiertelnego lub niepowodującego zgonu zawału serca o 29% (p13.
• Całkowitą umieralność o 23% (p <0,0001) oraz umieralność spowodowaną zdarzeniami sercowo-naczyniowymi o 25% (p<0,0001) <sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej umieralności o 23% (p < 0,0001) oraz umieralności spowodowanej wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych o 25% (p14.
• Względne ryzyko u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 20% (p <0,0001) <sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="zmniejszenie względnego ryzyka umieralności u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 20% (p 15.
• Względne ryzyko wystąpienia udaru mózgu o 19% (p = 0,048) ¹⁶.

Kolejnym ważnym badaniem było CARE (Cholesterol and Recurrent Events) – randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, porównujące wpływ prawastatyny (40 mg raz na dobę) na umieralność z powodu choroby wieńcowej serca i zawał serca niezakończony zgonem w okresie średnio 4,9 lat. Badaniem objęto 4159 pacjentów w wieku 21-75 lat z prawidłowym stężeniem cholesterolu całkowitego (podstawowe średnie stężenie <240 mg/dl), którzy przebyli zawał serca w okresie od 3 do 20 miesięcy przed badaniem <sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="CARE (ang. Cholesterol and Recurrent Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, porównującym wpływ prawastatyny (40 mg raz na dobę) na umieralność z powodu choroby wieńcowej serca i zawał serca niezakończony zgonem przez okres wynoszący średnio 4,9 lat. W badaniu brało udział 4 159 pacjentów w wieku od 21 do 75 lat, z prawidłowym stężeniem cholesterolu całkowitego (podstawowe średnie stężenie cholesterolu całkowitego 17.

Leczenie prawastatyną w badaniu CARE wykazało istotne zmniejszenie:

• Wskaźnika nawrotu zdarzenia wieńcowego (zarówno choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem jak i zawału serca niepowodującego zgonu) o 24% (p = 0,003, przy częstości w grupie placebo 13,3% i w grupie prawastatyny 10,4%) ¹⁸.
• Względnego ryzyka u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 27% (p <0,001) <sup data-drug="Pravator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="względne ryzyko u pacjentów poddanych zabiegom rewaskularyzacji (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 27% (p 19.
• Względnego ryzyka udaru mózgu o 32% (p = 0,032), a łącznie udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA) o 27% (p=0,02) ²⁰.

Zarówno w badaniu CARE, jak i LIPID, nie ustalono korzyści stosowania prawastatyny u pacjentów powyżej 75 roku życia oraz u osób z hipercholesterolemią i stężeniem trójglicerydów powyżej 4 mmol/l (3,5 g/l) lub ponad 5 mmol/l (4,45 g/l) po zastosowaniu odpowiednio 4- lub 8-tygodniowej diety ²¹.

Warto zaznaczyć, że w badaniach CARE i LIPID około 80% pacjentów otrzymało kwas acetylosalicylowy jako część protokołu postępowania ²².

Zastosowanie po przeszczepach narządów

Przeprowadzono także badania oceniające skuteczność prawastatyny u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne po przeszczepach narządów:

• Przeszczep serca – w prospektywnym, randomizowanym badaniu kontrolowanym (n = 97) pacjenci otrzymywali lub nie prawastatynę (20-40 mg) wraz ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym (cyklosporyna, prednizon i azatiopryna). Leczenie prawastatyną znacząco zmniejszyło częstość odrzuceń przeszczepu serca z upośledzeniem hemodynamicznym w ciągu roku, poprawiło roczną przeżywalność (p = 0,025) oraz zmniejszyło ryzyko zmian naczyniowych w przeszczepionym narządzie, co potwierdzono badaniem angiograficznym i autopsją (p = 0,049) ²³.
• Przeszczep nerki – w prospektywnym, niekontrolowanym, nierandomizowanym badaniu klinicznym (n = 48) trwającym 4 miesiące, pacjenci przyjmowali lub nie prawastatynę (20 mg) wraz ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym (cyklosporyna i prednizon). U pacjentów po przeszczepieniu nerki prawastatyna znacząco zmniejszyła zarówno częstość epizodów wielokrotnego odrzucenia, jak i epizodów ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją, a także ograniczyła konieczność stosowania iniekcji pulsacyjnych prednizolonu i przeciwciał Muromonab-CD3 ²⁴.

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono kontrolowane badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwające ponad 2 lata, z udziałem 214 pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Dzieci (w wieku 8-13 lat) zostały losowo przydzielone do grupy placebo (n=63) lub do grupy otrzymującej 20 mg prawastatyny na dobę (n=65), a młodzież (w wieku 14-18 lat) – do grupy placebo (n=45) lub do grupy otrzymującej 40 mg prawastatyny na dobę (n=41) ²⁵.

Warunkiem kwalifikacji było stwierdzenie hipercholesterolemii rodzinnej u jednego z rodziców, potwierdzone klinicznie lub metodami molekularnymi. Średnia początkowa wartość LDL-cholesterolu wynosiła odpowiednio 239 mg/dl w grupie otrzymującej prawastatynę (zakres 151-405 mg/dl) i 237 mg/dl w grupie placebo (zakres 154-375 mg/dl) ²⁶.

W analizie łącznej danych, zarówno u dzieci jak i u młodzieży, stwierdzono znaczące obniżenie średnich wartości LDL-cholesterolu o 22,9% oraz cholesterolu całkowitego o 17,2%. Skuteczność była podobna do tej obserwowanej u dorosłych przyjmujących 20 mg prawastatyny. Efektywność leczenia była porównywalna w obu grupach wiekowych ²⁷.

Końcowa średnia wartość LDL-cholesterolu wynosiła 186 mg/dl (zakres: 67-363 mg/dl) w grupie prawastatyny w porównaniu z 236 mg/dl (zakres: 105-438 mg/dl) w grupie placebo ²⁸.

W grupie przyjmującej prawastatynę nie zaobserwowano różnic w monitorowanych parametrach gruczołów dokrewnych (ACTH, kortyzol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol u dziewcząt lub testosteron u chłopców) w porównaniu z grupą placebo. Nie wystąpiły również różnice rozwojowe, zmiany objętości jąder ani różnice w skali Tannera w porównaniu z placebo, choć należy zaznaczyć, że skuteczność badania w wykrywaniu różnic między grupami była niska ²⁹.

Należy podkreślić, że nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia prawastatyną w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym ³⁰.