Właściwości farmakokinetyczne leku Polsart Plus

Preparat Polsart Plus zawiera kombinację dwóch substancji czynnych – telmisartanu i hydrochlorotiazydu, których jednoczesne podawanie nie wywiera znaczącego wpływu na ich indywidualną farmakokinetykę u zdrowych osób. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników preparatu, z uwzględnieniem ich wzajemnych interakcji oraz specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 0,5-1,5 godziny. Biodostępność tej substancji jest zależna od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Spożywanie pokarmu podczas przyjmowania telmisartanu ma wpływ na jego biodostępność, zmniejszając pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% przy dawce 40 mg i około 19% przy dawce 160 mg. Co istotne, po upływie trzech godzin od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga zbliżony poziom niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy po posiłku. Należy podkreślić, że obserwowane niewielkie zmniejszenie parametru AUC nie powoduje istotnego spadku skuteczności terapeutycznej. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.²

Hydrochlorotiazyd podawany w skojarzeniu z telmisartanem osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1-3 godzinach od podania doustnego. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu, określona na podstawie jego skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.³

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99,5%), szczególnie z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, co wskazuje na znaczące powinowactwo do tkanek i dodatkowe miejsca wiązania poza osoczem.^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w znacznie mniejszym stopniu – na poziomie 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg, co wskazuje na odmienne właściwości dystrybucyjne w porównaniu z telmisartanem.⁵

Metabolizm

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Po podaniu pojedynczej dawki telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Co istotne, jest to jedyny metabolit wykryty u ludzi. W procesie metabolizmu telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja

Telmisartan po podaniu dożylnym lub doustnym w formie znakowanej węglem ¹⁴C jest eliminowany głównie z kałem drogą żółciową (>97% dawki). Jedynie niewielkie ilości są wykrywane w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ponad 20 godzin.^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20 godzin.”>8}

Hydrochlorotiazyd jest wydalany niemal całkowicie w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Telmisartan charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, ze zwiększeniem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny do zwiększenia dawki.¹⁰

Hydrochlorotiazyd natomiast wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia stężenia leku w osoczu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic pomiędzy populacją osób w podeszłym wieku (>65 lat) a osobami młodszymi. Nie zaobserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych, które wymagałyby modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹²

Wpływ płci na farmakokinetykę

U kobiet obserwuje się 2-3 krotnie wyższe stężenia telmisartanu w osoczu w porównaniu z mężczyznami. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹³

W przypadku hydrochlorotiazydu zanotowano tendencję do wyższych stężeń w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens telmisartanu. Na podstawie doświadczeń klinicznych z pacjentami z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie zaleca się modyfikacji dawkowania. Warto podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁵

Natomiast w przypadku hydrochlorotiazydu, zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na jego farmakokinetykę. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu ulega zmniejszeniu. W badaniach klinicznych u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu. Szczególnie znaczące zmiany obserwuje się u pacjentów bez czynności nerek, u których okres półtrwania eliminacji wydłuża się do 34 godzin.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Pomimo tej znaczącej zmiany parametrów wchłaniania, okres półtrwania eliminacji telmisartanu pozostaje niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁷