Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego leku Polsart Plus, zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd, oparta jest na szeregu badań na modelach zwierzęcych. Badania te dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi, zarówno w odniesieniu do toksyczności ogólnej, jak i specyficznych efektów dotyczących reprodukcji, mutagenności oraz potencjału karcynogennego.¹

Toksyczność ogólna w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na szczurach i psach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, którym łącznie podawano telmisartan i hydrochlorotiazyd, nie zaobserwowano dodatkowych efektów toksycznych, które nie byłyby wcześniej odnotowane dla każdej z substancji podawanej oddzielnie. Istotnym jest, że dawki stosowane w tych badaniach powodowały ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć istotnego znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.²

Efekty hematologiczne i nerkowe

Badania przedkliniczne antagonistów receptora angiotensyny II, w tym telmisartanu, wykazały charakterystyczne zmiany, które są również znane z badań inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Do głównych obserwacji toksykologicznych należą:³

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych – obserwowano redukcję liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu.⁴
• Zmiany hemodynamiczne nerek – odnotowano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi oraz kreatyniny.⁵
• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu – związane z mechanizmem działania leku.⁶
• Hipertrofia lub hiperplazja komórek aparatu przykłębuszkowego – zmiany strukturalne w nerkach.⁷
• Uszkodzenia śluzówki żołądka – zaobserwowano, że tym uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz izolowanie zwierząt w grupach.⁸

W badaniach na psach stwierdzono dodatkowo rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uznaje się, że ten efekt jest bezpośrednio związany z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych nie wykazano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie preparatu złożonego zawierającego hydrochlorotiazyd i telmisartan. Jednakże po zastosowaniu toksycznych dawek samego telmisartanu obserwowano negatywny wpływ na rozwój noworodków, który objawiał się między innymi mniejszą masą ciała oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu.¹⁰

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Ocena potencjału genotoksycznego i kancerogennego obejmowała szereg badań dla obu składników aktywnych leku Polsart Plus:

• Telmisartan – w badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego ani odpowiedniego działania klastogennego. Nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.¹¹
• Hydrochlorotiazyd – badania w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. Należy jednak podkreślić, że liczne doświadczenia kliniczne ze stosowaniem hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazały związku między jego stosowaniem a zwiększonym występowaniem nowotworów.¹²

Szczegółowe informacje dotyczące potencjalnej fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd znajdują się w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹³