Właściwości farmakodynamiczne leku Polsart Plus

Polsart Plus jest produktem złożonym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II i diuretyków (kod ATC: C09DA07). Zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Połączenie tych składników zapewnia sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodując zmniejszenie ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdy składnik stosowany osobno. Stosowany raz na dobę Polsart Plus wywołuje efektywne i regularne obniżenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan działa jako skuteczny, doustny i wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z receptorem AT1, który odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Substancja ta charakteryzuje się wysoką selektywnością – łączy się wyłącznie z receptorem AT1, tworząc długotrwałe wiązanie. Nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku do tego receptora ani powinowactwa do innych receptorów, w tym AT2 oraz innych, słabiej poznanych receptorów AT.²

Działania farmakologiczne telmisartanu obejmują zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Substancja ta nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie obserwuje się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.³

Badania kliniczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu u zdrowych ochotników prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalne w okresie do 48 godzin.⁴

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• zmniejszenia objętości osocza
• zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• zwiększenia wydzielania aldosteronu
• zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Warto podkreślić, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem diuretyków.⁵

Charakterystyczna dla hydrochlorotiazydu jest stosunkowo szybka farmakokinetyka – diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Farmakodynamika telmisartanu charakteryzuje się stopniowym ujawnianiem działania hipotensyjnego po podaniu pierwszej dawki, które pojawia się w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres 24 godzin od przyjęcia leku, włączając okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których stosunek minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (tzw. „through to peak ratio”) wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁸

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Jego skuteczność hipotensyjna jest porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, co wykazano w klinicznych badaniach porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Nagłe przerwanie leczenia telmisartanem nie powoduje zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”) – ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni.¹⁰

Badania kliniczne bezpośrednio porównujące różne metody leczenia hipotensyjnego wykazały, że częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.¹¹

Skuteczność Polsart Plus w różnych dawkach

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg + 12,5 mg, wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) efekt obniżający ciśnienie tętnicze dawki 80 mg + 25 mg w porównaniu do pacjentów, u których leczenie kontynuowano dawką 80 mg + 12,5 mg. W badaniu kontrolnym z dawką 80 mg + 25 mg, ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).¹²

Porównanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównującej produkt złożony zawierający telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg + 25 mg z produktem zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg + 25 mg (n=2121 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności), wykazano istotnie większe obniżenie ciśnienia krwi o 2,2/1,2 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) na korzyść kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu.¹³

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

W badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania telmisartanu i ramiprylu na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badaniem objęto 25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA), chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią).¹⁴

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• grupa otrzymująca telmisartan w dawce 80 mg (n=8542)
• grupa otrzymująca ramipryl w dawce 10 mg (n=8576)
• grupa otrzymująca jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502)

Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku. Wyniki badania wykazały podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10), p (non-inferiority) = 0,0019.¹⁵

Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%. Telmisartan wykazał porównywalną skuteczność do ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem) ze współczynnikiem ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (non-inferiority) = 0,0004.¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu klinicznym TRANSCEND pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia z badania ONTARGET, losowo przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), podawane jako uzupełnienie standardowego leczenia. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami – wystąpił on u 15,7% pacjentów przyjmujących telmisartan i 17,0% otrzymujących placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22).¹⁸

W przypadku drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem) wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo – współczynnik ryzyka wynosił 0,87 (95% CI; 0,76-1,00, p=0,048). Nie wykazano natomiast różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).¹⁹

Działania niepożądane w badaniach z telmisartanem

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl. Natomiast jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii.²⁰

W grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w tej grupie znacznie częściej występowały takie działania niepożądane jak: hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.²¹

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo: 0,70% vs. 0,49% [współczynnik ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była także zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.²²

Ryzyko jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i ARB

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²³

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Ryzyko nowotworów skóry związane z hydrochlorotiazydem

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z odpowiednimi grupami kontrolnymi liczącymi 1 430 833 i 172 462 osoby.²⁵

Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia:

• BCC – skorygowany współczynnik ryzyka (OR) rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• SCC – skorygowany współczynnik ryzyka (OR) rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

Wykazano wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁶

W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na hydrochlorotiazyd z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁷

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Polsart Plus zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu.²⁸