Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl, substancja czynna produktu leczniczego Polpril, jest inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE). Jego aktywny metabolit, ramiprylat, wykazuje działanie hamujące wobec enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, substancji o silnym działaniu naczyniozwężającym. Jednocześnie hamuje rozpad bradykininy, związku o właściwościach naczyniorozkurczowych.¹

Mechanizm działania ramiprylu obejmuje dwa główne aspekty: zmniejszenie produkcji angiotensyny II oraz zahamowanie degradacji bradykininy, co prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.²

Należy zwrócić uwagę na różnicę w odpowiedzi na monoterapię inhibitorami ACE między grupami etnicznymi. U osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym, które często charakteryzują się niższą aktywnością reninową osocza, odpowiedź na leczenie samym ramiprylem jest zazwyczaj słabsza w porównaniu z pacjentami innych ras.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Głównym efektem farmakodynamicznym ramiprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest znaczące zmniejszenie oporu naczyń tętniczych obwodowych. Istotne jest, że efekt ten nie wiąże się z istotnymi zmianami w przepływie osocza przez nerki ani w procesie przesączania kłębuszkowego.⁴

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, efektowi temu nie towarzyszy kompensacyjne zwiększenie częstości akcji serca.⁵

Charakterystyka działania czasowego

Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu po podaniu pojedynczej dawki rozpoczyna się stosunkowo szybko, bo już po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia. Maksymalny efekt terapeutyczny pojedynczej dawki osiągany jest zazwyczaj po 3-6 godzinach, a działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez okres około 24 godzin.⁶

W przypadku długotrwałego stosowania, pełny efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu osiągany jest zwykle po 3-4 tygodniach regularnego przyjmowania leku. Wykazano również, że działanie to utrzymuje się na stałym poziomie podczas długoterminowej terapii, trwającej nawet 2 lata.⁷

Z perspektywy bezpieczeństwa terapeutycznego istotny jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego, czyli tzw. nadciśnienia z odbicia.⁸

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA, gdy jest stosowany dodatkowo do terapii diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁹

Zastosowanie ramiprylu w tej grupie pacjentów prowadzi do korzystnych zmian parametrów hemodynamicznych, takich jak:

• obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory serca
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawa wskaźnika sercowego

Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie pobudzenia neuroendokrynnego, co stanowi ważny element terapii niewydolności serca.¹⁰

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w dużym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym HOPE, obejmującym ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Do badania włączano zarówno pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), jak i pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.¹¹

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, zarówno analizowanych pojedynczo, jak i w ocenie łącznej jako pierwotny złożony punkt końcowy.¹²

Działanie nefroprotekcyjne u pacjentów z cukrzycą

Szczególnie istotne wyniki dotyczące nefroprotekcyjnego działania ramiprylu u pacjentów z cukrzycą uzyskano w badaniu MICRO-HOPE, będącym częścią badania HOPE. W tym badaniu oceniano wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.¹³

W pierwotnej analizie stwierdzono jawną nefropatię u 6,5% pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu z 8,4% osób otrzymujących placebo, co oznacza zmniejszenie ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p=0,027). Wyniki te potwierdzają nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹⁴

Badanie REIN – ochrona nerek w nefropatiach niecukrzycowych

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu zostało również potwierdzone w badaniu REIN, przeprowadzonym u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat), z łagodnym lub ciężkim białkomoczem wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.^{1 i 15}

Analiza wyników w grupie pacjentów z największym białkomoczem (której obserwacja została zakończona przedwcześnie ze względu na wyraźne korzyści z leczenia ramiprylem) wykazała, że średnie pogorszenie GFR w ciągu miesiąca było istotnie mniejsze w grupie leczonej ramiprylem niż w grupie placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co w przeliczeniu na rok daje około 4 ml/min.¹⁶

Ponadto, złożony drugorzędowy punkt końcowy obejmujący podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkową niewydolność nerek (ESRD) wymagającą hemodializy lub przeszczepienia nerki osiągnęło 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem w porównaniu z 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p=0,02).¹⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Wyniki dużych, randomizowanych badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D, oceniających jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II, nie wykazały istotnych korzyści dla parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową.¹⁸

Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie. Z uwagi na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków.¹⁹

Na podstawie tych danych, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Podobnie, badanie ALTITUDE, mające na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²¹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego oceniano w badaniu AIRE, które objęło ponad 2000 pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²²

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy stwierdzono, że śmiertelność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% i redukcję ryzyka względnego o 27% (95% CI [11%-40%]).²³

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Skuteczność ramiprylu w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym została oceniona w dwóch badaniach klinicznych. W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 244 pacjentów w wieku 6-16 lat (73% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego), stosowano trzy poziomy dawkowania ramiprylu, odpowiadające dawkom dla dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.²⁴

Po 4 tygodniach stosowania ramipryl okazał się nieskuteczny w zakresie obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy), natomiast powodował istotne zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego przy stosowaniu największej dawki. Zarówno średnia, jak i duża dawka ramiprylu wykazały znaczącą skuteczność w redukcji skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.²⁵

W drugim, 4-tygodniowym badaniu ze zwiększaniem dawki, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego), nie zaobserwowano istotnego statystycznie zwiększenia ciśnienia tętniczego (efektu odstawienia) po zaprzestaniu leczenia ramiprylem, niezależnie od zastosowanej dawki: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) czy dużej (5 mg – 20 mg), w przeliczeniu na masę ciała.²⁶

Istotne jest, że w badanej populacji pediatrycznej nie stwierdzono liniowej zależności reakcji na leczenie ramiprylem od zastosowanej dawki.²⁷