Właściwości farmakodynamiczne leku Perindopril Krka

Perindopril Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), preparatów prostych, oznaczonej kodem ATC: C09AA04. Każda tabletka zawiera 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą, co odpowiada 3,338 mg peryndoprylu.¹²

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II (ACE). Enzym ten, określany również jako kinaza, jest egzopeptydazą, która umożliwia przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, substancji powodującej skurcz naczyń. Dodatkowo ACE powoduje rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów.³

Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co z kolei skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Ponieważ enzym konwertujący angiotensynę inaktywuje bradykininę, zahamowanie jego aktywności powoduje również zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy, a tym samym aktywację układu prostaglandyn. Ten mechanizm jest prawdopodobnie odpowiedzialny za obniżanie ciśnienia tętniczego oraz może być częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.⁴

Istotnym aspektem mechanizmu działania jest fakt, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność ACE.⁵

Działanie farmakodynamiczne w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Stosowanie leku prowadzi do zmniejszenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej oraz stojącej.⁶

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co powoduje obniżenie ciśnienia krwi i w konsekwencji zwiększenie przepływu obwodowego, bez wpływu na częstość pracy serca. Peryndopryl zwiększa przepływ krwi przez nerki, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) zazwyczaj pozostaje na niezmienionym poziomie.⁷

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje między 4 a 6 godziną po podaniu pojedynczej dawki
• Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny
• Działanie w okresie najmniejszego stężenia leku stanowi około 87% do 100% działania obserwowanego w czasie największego stężenia

⁸

Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja wartości ciśnienia tętniczego jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia zjawiska tachyfilaksji (zmniejszenia odpowiedzi na lek w trakcie długotrwałego podawania). Przerwanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia (gwałtownego wzrostu ciśnienia po odstawieniu leku).⁹

Peryndopryl wykazuje dodatkowo następujące korzystne działania na układ sercowo-naczyniowy:

• Zmniejsza przerost lewej komory serca
• Poprawia elastyczność dużych tętnic
• Zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach

¹⁰

W terapii skojarzonej peryndopryl wykazuje synergiczne działanie z tiazydowymi lekami moczopędnymi, dając efekt addytywny. Dodatkowo, kombinacja inhibitora ACE z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii indukowanej przez leki moczopędne.¹¹

Działanie farmakodynamiczne w niewydolności serca

W przypadku pacjentów z niewydolnością serca, peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez redukcję zarówno obciążenia wstępnego (preload), jak i następczego (afterload). Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca wykazały następujące efekty działania leku:¹²

• Obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

¹³

W badaniach porównawczych po pierwszym podaniu dawki początkowej 2 mg peryndoprylu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca nie wykazano znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁴

Skuteczność kliniczna w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym EUROPA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym placebo, które trwało 4 lata. W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej peryndopryl w dawce 8 mg (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108).¹⁵

Badana populacja miała potwierdzoną chorobę wieńcową bez objawów klinicznych niewydolności serca. Ogólnie 90% pacjentów przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. U większości badanych osób peryndopryl był dodawany do standardowej terapii, obejmującej leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.¹⁶

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący:

• Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca nie zakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją

¹⁷

Wyniki badania wykazały, że leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg raz na dobę spowodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Perindopril Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4;28,6] – p18

U pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji obserwowano całkowite zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Perindopril Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano całkowite zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0;31,6] – p19

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały jednoznacznie określone. W otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m², pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała. ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.”>20}

Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego, do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę. 59 pacjentów ukończyło okres 3 miesięcy badania, a 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania, tj. było obserwowanych przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania: 44 miesiące).²¹

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stałe od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, natomiast obniżyło się u pacjentów wcześniej nieleczonych. Ponad 75% dzieci osiągnęło wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny.²²

Bezpieczeństwo stosowania peryndoprylu w tej grupie wiekowej było zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leku u dorosłych.²³

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady RAAS

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁴

Charakterystyka badanych grup pacjentów:

• ONTARGET – pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – pacjenci z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

²⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:²⁶

• Hiperkaliemia (podwyższony poziom potasu we krwi)
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi)

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych wszystkich leków z tych grup, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredni inhibitor reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁸

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano wyższą częstość występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo, w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w porównaniu z grupą placebo.²⁹