Właściwości farmakodynamiczne paklitakselu

Paklitaksel należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, klasyfikowany jako alkaloid roślinny i produkt naturalny z grupy taksoidów (kod ATC: L01CD01). Jego mechanizm działania opiera się na antagonistycznym oddziaływaniu wobec mikrotubuli, co przejawia się w promowaniu powstawania mikrotubuli z dimerów tubuliny oraz ich stabilizacji poprzez zapobieganie depolimeryzacji. Konsekwencją tego jest zahamowanie prawidłowej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, niezbędnej dla podstawowych funkcji komórkowych związanych z interfazą i podziałem mitotycznym. Działanie cytotoksyczne paklitakselu polega również na indukowaniu powstawania nieprawidłowych agregatów lub skupisk mikrotubul podczas całego cyklu komórkowego oraz tworzeniu licznych gwiazd mikrotubularnych w trakcie mitozy.¹

Skuteczność kliniczna w różnych typach nowotworów

Rak jajnika

Efektywność terapeutyczna paklitakselu jako leku pierwszego rzutu w terapii raka jajnika została potwierdzona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Porównywano w nich schemat z paklitakselem do standardowej terapii z cyklofosfamidem (750 mg/m² pc.) w skojarzeniu z cisplatyną (75 mg/m² pc.).²

W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika w stadium zaawansowania IIb-c, III lub IV otrzymywało maksymalnie 9 cykli leczenia paklitakselem (175 mg/m² pc. w ciągu 3 godzin), a następnie cisplatynę (75 mg/m² pc.) lub standardową terapię kontrolną. W drugim badaniu (GOG-111/BMS CA139-022) uczestniczyło ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika w III/IV stopniu zaawansowania, z nowotworem resztkowym >1 cm po wcześniejszej laparotomii lub z przerzutami odległymi. Otrzymywały one maksymalnie 6 cykli paklitakselu (135 mg/m² pc. w ciągu 24 godzin) z następującym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) lub leczenie standardowe.^{1 cm po wcześniejszej laparotomii lub z przerzutami odległymi oceniano terapię składającą się z maksymalnie 6 cykli paklitakselu (135 mg/m² pc. w ciągu 24 godzin), z następującym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) w porównaniu z grupą kontrolną.”>3}

Wyniki obu badań wykazały, że pacjentki leczone paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną osiągały znamiennie lepszą odpowiedź kliniczną, dłuższy czas bez progresji choroby oraz wydłużony czas przeżycia w porównaniu do pacjentek otrzymujących terapię standardową. Należy jednak zauważyć, że u chorych z zaawansowanymi postaciami raka jajnika otrzymujących 3-godzinną infuzję paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną obserwowano nasilone objawy neurotoksyczności, bóle mięśni i stawów, przy jednoczesnym zmniejszeniu działania mielosupresyjnego w porównaniu do pacjentek leczonych schematem cyklofosfamid plus cisplatyna.⁴

Rak piersi

W terapii uzupełniającej raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych przeprowadzono badanie CALGB 9344 (BMS CA 139-223) obejmujące 3121 pacjentek. Pacjentki po czterech cyklach leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (AC) zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej paklitaksel lub pozostającej bez leczenia. Mediana okresu obserwacji wynosiła 69 miesięcy. Analiza wyników wykazała, że pacjentki otrzymujące paklitaksel miały znamiennie zmniejszone ryzyko nawrotu choroby o 18% (p=0,0014) oraz istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p=0,0044) w porównaniu do pacjentek leczonych wyłącznie schematem AC.⁵

Retrospektywna analiza wykazała korzyść terapeutyczną we wszystkich badanych podgrupach pacjentek. W przypadku guzów bez ekspresji receptorów hormonalnych lub o nieokreślonym statusie receptorowym, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% CI: 0,59-0,86). Z kolei w podgrupie pacjentek z nowotworami wykazującymi ekspresję receptorów hormonalnych, redukcja ryzyka nawrotu choroby wyniosła 9% (95% CI: 0,78-1,07). Warto zauważyć, że schemat badania nie przewidywał oceny wpływu leczenia AC trwającego dłużej niż 4 cykle, dlatego nie można wykluczyć, że obserwowany efekt terapeutyczny mógł być częściowo związany z różnicą w całkowitym czasie trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC: 4 cykle vs. AC + paklitaksel: 8 cykli).⁶

Podobny schemat badawczy zastosowano w próbie klinicznej NSABP B-28 (BMS CA139-270), gdzie 3060 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych po 4 cyklach terapii AC zostało losowo przydzielonych do grupy bez dalszej chemioterapii lub do grupy otrzymującej 4 cykle paklitakselu w zwiększonej dawce 225 mg/m² pc. Po okresie obserwacji (mediana: 64 miesiące) u pacjentek leczonych paklitakselem stwierdzono statystycznie znamienne (p=0,006) zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% oraz redukcję ryzyka zgonu o 7% (95% CI: 0,78-1,12) w porównaniu do pacjentek poddawanych wyłącznie terapii AC.⁷

Wszystkie analizy podgrup wskazywały na lepsze wyniki w ramieniu z paklitakselem. W badaniu tym u pacjentek z nowotworami wykazującymi ekspresję receptora hormonalnego zaobserwowano zmniejszenie ryzyka nawrotu o 23% (95% CI: 0,6-0,92), natomiast w podgrupie pacjentek z guzami bez ekspresji receptorów hormonalnych redukcja ryzyka nawrotów wyniosła 10% (95% CI: 0,7-1,11).⁸

W leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi z przerzutami, skuteczność i bezpieczeństwo paklitakselu oceniono w dwóch głównych randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy.⁹

W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano skojarzenie doksorubicyny podawanej w bolusie (50 mg/m² pc.) z paklitakselem podawanym po 24 godzinach (220 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji) – schemat AT – ze standardową terapią FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc. i cyklofosfamid 500 mg/m² pc.). W obu schematach leczenie podawano w 8 cyklach co 3 tygodnie. Badanie objęło 267 pacjentek z przerzutową postacią raka piersi, które nie otrzymywały uprzednio chemioterapii lub otrzymały jedynie chemioterapię uzupełniającą bez antracyklin.¹⁰

Wyniki badania wykazały istotną różnicę w czasie do progresji choroby pomiędzy pacjentkami leczonymi schematem AT a pacjentkami otrzymującymi FAC (8,2 vs. 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana czasu przeżycia była znacząco lepsza dla grupy otrzymującej paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną niż dla grupy leczonej FAC (23,0 vs. 18,3 miesiąca; p=0,004). W okresie obserwacji 44% pacjentek z grupy AT oraz 48% z grupy FAC otrzymywało kolejną chemioterapię, przy czym taksoidy stosowano odpowiednio u 7% i 50% pacjentek. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie był znamiennie wyższy w grupie AT niż w grupie FAC (68% vs. 55%), a całkowita odpowiedź wystąpiła u 19% pacjentek leczonych paklitakselem z doksorubicyną w porównaniu do 8% pacjentek otrzymujących FAC.¹¹

W drugim głównym badaniu (HO648g) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem (Herceptin) w planowej analizie podgrupy pacjentek z przerzutową postacią raka piersi, które wcześniej otrzymywały terapię uzupełniającą z użyciem antracyklin. Skuteczność połączenia trastuzumabu z paklitakselem u pacjentek nieotrzymujących wcześniej antracyklin nie była badana.¹²

W badaniu porównano schemat trastuzumab (dawka nasycająca 4 mg/kg mc., następnie 2 mg/kg mc. co tydzień) z paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie) do monoterapii paklitakselem (175 mg/m² pc. co 3 tygodnie) u 188 pacjentek z przerzutowym rakiem piersi wykazującym nadmierną ekspresję HER2 (2+ lub 3+ w ocenie immunohistochemicznej), które wcześniej były leczone antracyklinami. Paklitaksel podawano przez co najmniej 6 cykli, natomiast trastuzumab stosowano co tydzień aż do wystąpienia progresji choroby.¹³

Wyniki badania wykazały znaczącą korzyść stosowania leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do monoterapii paklitakselem. Obserwowano wydłużenie czasu do progresji choroby (6,9 vs. 3,0 miesiące), zwiększenie odsetka odpowiedzi (41% vs. 17%) oraz wydłużenie czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 vs. 4,5 miesiąca). Najpoważniejszym działaniem niepożądanym związanym z terapią skojarzoną paklitakselu z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca.¹⁴

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca

Skuteczność paklitakselu w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) oceniono w dwóch badaniach III fazy. W obu badaniach stosowano paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. z następującym podaniem cisplatyny 80 mg/m² pc. (367 pacjentów otrzymujących terapię paklitakselem).¹⁵

Badania te miały charakter randomizowany – w pierwszym porównywano terapię paklitakselem z leczeniem cisplatyną w dawce 100 mg/m² pc., a w drugim zestawiono paklitaksel z tenipozydem (100 mg/m² pc.) z następującym podaniem cisplatyny 80 mg/m² pc. (367 pacjentów w grupach kontrolnych). Wyniki obu badań były zbliżone – nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w śmiertelności pacjentów leczonych paklitakselem w porównaniu do grup kontrolnych (mediany czasów przeżycia: 8,1 i 9,5 miesiąca w grupach z paklitakselem oraz 8,6 i 9,9 miesiąca w grupach porównawczych). Nie odnotowano również znamiennych różnic między badanymi schematami leczenia w zakresie czasu przeżycia bez progresji choroby.¹⁶

Zaobserwowano natomiast istotną korzyść dotyczącą czasu odpowiedzi klinicznej w grupie otrzymującej paklitaksel. Dodatkowo, badania jakości życia wykazały, że terapia paklitakselem wiązała się z mniejszą utratą apetytu, jednak jednocześnie prowadziła do wyraźnego nasilenia objawów neuropatii obwodowej (p<0,008).<sup data-drug="Paclitaxel Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano znaczącą korzyść dotyczącą czasu odpowiedzi klinicznej. Badania jakości życia pokazały, że leczenie paklitakselem jest korzystniejsze dla pacjentów, w odniesieniu do utraty apetytu, ale jest wyraźnie mniej korzystne, jeśli chodzi o występowanie neuropatii obwodowej (p 17

Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu w leczeniu mięsaka Kaposi’ego związanego z AIDS oceniono w badaniu nieporównawczym z udziałem pacjentów z zaawansowaną postacią choroby, którzy wcześniej byli poddani chemioterapii systemowej. Głównym punktem końcowym była odpowiedź guza na leczenie.¹⁸

Spośród 107 pacjentów włączonych do badania, 63 uznano za opornych na wcześniejsze leczenie antracyklinami liposomalnymi i ta podgrupa została przyjęta jako podstawowa populacja do analizy skuteczności. Ogólny odsetek odpowiedzi (całkowitej lub częściowej) po 15 cyklach leczenia wynosił 57% (95% CI: 44-70%) u pacjentów opornych na antracykliny liposomalne. Co istotne, ponad 50% odpowiedzi odnotowano już po pierwszych 3 cyklach terapii.¹⁹

Odsetek odpowiedzi u pacjentów opornych na leczenie antracyklinami liposomalnymi był porównywalny zarówno u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitorów proteazy (55,6%), jak i u tych, którzy przyjmowali je co najmniej 2 miesiące przed rozpoczęciem terapii paklitakselem (60,9%). Mediana czasu do progresji choroby w podstawowej populacji pacjentów wynosiła 468 dni (95% CI: 257-nieokreślony). Chociaż określenie dokładnej mediany przeżycia nie było możliwe, ustalono, że dolna granica 95% przedziału ufności dla tego parametru wynosiła 617 dni u pacjentów z populacji podstawowej.²⁰