Działania niepożądane paklitakselu – charakterystyka kliniczna

Paklitaksel jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy taksanów, powszechnie stosowanym w leczeniu różnych typów nowotworów, w tym raka jajnika, piersi oraz niedrobnokomórkowego raka płuca. Pomimo skuteczności terapeutycznej, stosowanie paklitakselu wiąże się z występowaniem szeregu działań niepożądanych, które mogą istotnie wpływać na przebieg leczenia i jakość życia pacjentów. Niniejsze opracowanie przedstawia szczegółową charakterystykę działań niepożądanych paklitakselu na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 812 pacjentów z guzami litymi otrzymujących lek w monoterapii oraz 107 pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych po podaniu paklitakselu należą:

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego – manifestujące się neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością
• Neuropatia obwodowa – objawiająca się zaburzeniami czuciowymi
• Bóle stawów i mięśni – występujące u znacznego odsetka pacjentów
• Reakcje nadwrażliwości – o różnym nasileniu
• Łysienie – występujące u większości leczonych pacjentów

²

Toksyczność hematologiczna

Zahamowanie czynności szpiku kostnego stanowi jedno z głównych działań toksycznych ograniczających dawkę paklitakselu. Manifestuje się ono w postaci:³

• Neutropenii – ciężka neutropenia (<500 komórek/mm³) występowała u 28% pacjentów, jednak rzadko była związana z gorączką. U zaledwie 1% pacjentów ciężka neutropenia utrzymywała się ≥7 dni.⁴
• Małopłytkowości – obserwowanej u 11% pacjentów. U 3% pacjentów liczba płytek krwi zmniejszyła się poniżej 50 000/mm³ co najmniej raz w trakcie badania.⁵
• Niedokrwistości – występującej u 64% pacjentów, jednak jedynie u 6% pacjentów miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny <5 mmol/l). Nasilenie niedokrwistości było zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny.⁶

Neurotoksyczność

Neurotoksyczność, głównie w postaci neuropatii obwodowej, stanowi istotne i często obserwowane działanie niepożądane paklitakselu. Jej częstość i nasilenie zależą od zastosowanego schematu dawkowania. Neuropatia występuje częściej i ma cięższy przebieg przy dawce 175 mg/m² podawanej w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków neuropatii, w tym 15% o ciężkim nasileniu) niż przy dawce 135 mg/m² podawanej w 24-godzinnej infuzji (25% przypadków neuropatii, w tym 3% o ciężkim nasileniu).⁷

Charakterystyczne cechy neuropatii wywołanej paklitakselem:

• Może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się w miarę zwiększania ekspozycji na lek
• Może być przyczyną przerwania leczenia
• Może utrzymywać się dłużej niż 6 miesięcy po zakończeniu terapii
• Objawy czuciowe zwykle zmniejszają się lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia

⁸

Warto podkreślić, że wcześniejsze neuropatie nie stanowią przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.⁹

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości są częstym działaniem niepożądanym przy stosowaniu paklitakselu:

• Łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie uderzenia gorąca i wysypka) występowały u 34% pacjentów (17% wszystkich cykli leczenia) i zazwyczaj nie wymagały leczenia ani przerwania terapii paklitakselem.¹⁰
• Ciężkie reakcje nadwrażliwości zagrażające życiu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów.¹¹

Bóle stawowo-mięśniowe

Ból stawów lub mięśni jest bardzo częstym działaniem niepożądanym paklitakselu:

• Występował u 60% pacjentów
• U 13% pacjentów miał ciężki przebieg

¹²

Reakcje w miejscu podania

Podczas podawania dożylnego paklitakselu mogą wystąpić następujące reakcje:

• Miejscowy obrzęk, ból, rumień i stwardnienie
• Wynaczynienie może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej
• Sporadycznie, wynaczynienie może powodować martwicę skóry i/lub złuszczanie się skóry
• Możliwe zmiany barwy skóry
• Sporadycznie mogą wystąpić nawroty skórnych objawów miejscowych w miejscu poprzedniego wynaczynienia paklitakselu po podaniu kolejnych dawek leku w innym miejscu wkłucia

¹³

Reakcje w miejscu podania mogą wystąpić zarówno podczas długotrwałego podania dożylnego, jak i z opóźnieniem (do 10 dni po infuzji). Obecnie nie jest znany specyficzny sposób postępowania po podaniu paklitakselu do przestrzeni pozanaczyniowej.¹⁴

Łysienie

Łysienie o nagłym początku odnotowano u 87% pacjentów otrzymujących paklitaksel. U większości z nich obserwowano wyraźną utratę włosów obejmującą co najmniej 50% owłosienia.¹⁵

Inne istotne działania niepożądane

Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, odnotowano także przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), często w powiązaniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.¹⁶

Tabela częstości występowania działań niepożądanych paklitakselu

Poniższa tabela przedstawia częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z przerzutami nowotworowymi leczonych paklitakselem w monoterapii (812 pacjentów) oraz działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁷

¹⁸

Działania niepożądane w specjalnych populacjach pacjentów

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego

Leczenie skojarzone paklitakselem z innymi lekami przeciwnowotworowymi może modyfikować częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze obserwacje dotyczące schematów skojarzonych:

Paklitaksel + cisplatyna

W przypadku leczenia pierwszego rzutu raka jajnika paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatyną, w porównaniu do schematu cyklofosfamid + cisplatyna, obserwowano:¹⁹

• Częstsze występowanie działań neurotoksycznych
• Częstsze bóle mięśni i/lub stawów
• Częstsze reakcje uczuleniowe
• Rzadsze i łagodniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, obserwowano wyraźny wzrost częstości występowania ciężkiej neurotoksyczności.²⁰

Paklitaksel + doksorubicyna

W porównaniu do standardowego schematu FAC (5-FU, doksorubicyna, cyklofosfamid), u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami otrzymujących paklitaksel (220 mg/m² pc.) w 3-godzinnej infuzji 24 godziny po doksorubicynie (50 mg/m² pc.) obserwowano:²¹

• Częstszą i cięższą neutropenię
• Częstszą niedokrwistość
• Częstszą neuropatię obwodową
• Częstsze bóle stawów i/lub mięśni
• Częstsze osłabienie
• Częstszą gorączkę
• Częstszą biegunkę
• Rzadsze i łagodniejsze nudności i wymioty

U 15% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami leczonych paklitakselem w skojarzeniu z doksorubicyną obserwowano zaburzenia kurczliwości serca (≥20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory), w porównaniu do 10% u pacjentek leczonych schematem FAC. Zastoinowa niewydolność serca wystąpiła u <1% pacjentek w obu grupach.²²

Paklitaksel + trastuzumab

U pacjentek z rakiem piersi z przerzutami leczonych paklitakselem (w 3-godzinnej infuzji) w skojarzeniu z trastuzumabem, w porównaniu do paklitakselu w monoterapii, obserwowano częstsze występowanie następujących działań niepożądanych:²³

• Niewydolność serca (8% wobec 1%)
• Zakażenia (46% wobec 27%)
• Dreszcze (42% wobec 4%)
• Gorączka (47% wobec 23%)
• Kaszel (42% wobec 22%)
• Wysypka (39% wobec 18%)
• Bóle stawów (37% wobec 21%)
• Tachykardia (12% wobec 4%)
• Biegunka (45% wobec 30%)

Podawanie paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek wcześniej leczonych antracyklinami powodowało zwiększenie częstości oraz nasilenia niewydolności serca w porównaniu do pacjentek leczonych paklitakselem w monoterapii.²⁴

Działania niepożądane u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS

W badaniu klinicznym obejmującym 107 pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS, działania niepożądane obserwowano z podobną częstością i nasileniem jak u pacjentów z innymi guzami litymi, za wyjątkiem zaburzeń hematologicznych i wątrobowych, które opisano poniżej.²⁵

Zaburzenia układu krwiotwórczego

U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS obserwowano:²⁶

• Neutropenię – ciężka neutropenia (<500 komórek/mm³) występowała u 20% pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia. W całym okresie leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. U 41% pacjentów neutropenia trwała >7 dni, a u 8% przez 30-35 dni. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia trwająca ≥7 dni występowała w 22% przypadków.
• Gorączkę neutropeniczną – związaną z podaniem paklitakselu, obserwowano u 14% pacjentów i w 1,3% cykli leczenia. W trzech przypadkach (2,8%) wystąpiła posocznica zakończona zgonem.
• Małopłytkowość – stwierdzono u 50% pacjentów, a u 9% miała ona ciężki przebieg (<50 000 komórek/mm³). Tylko u 14% pacjentów liczba płytek krwi spadła poniżej 75 000 komórek/mm³ co najmniej raz w trakcie leczenia.
• Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <11 g/dl) – stwierdzono u 61% pacjentów, a u 10% miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny <8 g/dl). Konieczność przetaczania krwinek czerwonych wystąpiła u 21% pacjentów.

²⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS, wśród których >50% było leczonych inhibitorami proteazy, obserwowano następujące zaburzenia czynności wątroby (u pacjentów z wyjściowo prawidłowymi parametrami):²⁸

• Zwiększenie stężenia bilirubiny – u 28% pacjentów
• Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej – u 43% pacjentów
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) – u 44% pacjentów

Ciężkie zaburzenia wymienionych parametrów odnotowano w 1% przypadków.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁹

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49 21 301
• faks: + 48 22 49 21 309
• strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.