Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu

Paklitaksel, substancja czynna produktu leczniczego Paclitaxel Kabi, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które zostały dokładnie zbadane w różnych schematach dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta.

Kinetyka w osoczu

Po podaniu dożylnym paklitaksel charakteryzuje się dwufazowym zmniejszeniem stężenia w osoczu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono dla dawek 135 mg/m² pc. i 175 mg/m² pc. podawanych w infuzji dożylnej trwającej 3 i 24 godziny. Średni okres półtrwania fazy końcowej wynosił od 3 do 52,7 godziny, natomiast średnia wartość niekompartmentowego klirensu całkowitego mieściła się w zakresie od 11,6 do 24 l/godz./m² pc.¹

Istotną cechą paklitakselu jest fakt, że całkowity klirens leku zmniejsza się przy większych stężeniach w osoczu, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę. Zjawisko to obserwowano szczególnie przy stosowaniu rosnących dawek w 3-godzinnej infuzji dożylnej. Zwiększenie dawki o 30% (ze 135 mg/m² pc. do 175 mg/m² pc.) powodowało nieproporcjonalnie większy wzrost parametrów farmakokinetycznych – wartość Cmax zwiększała się o 75%, a AUC-∞ o 81%.²

Dystrybucja w organizmie

Paklitaksel charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, której średnia wartość w stanie stacjonarnym wynosi od 198 do 688 l/m² pc. Tak wysokie wartości wskazują na znaczącą dystrybucję leku w przestrzeni pozanaczyniowej i/lub wysoki stopień wiązania z tkankami.³

Badania in vitro wykazały, że paklitaksel w bardzo wysokim stopniu (89-98%) wiąże się z białkami osocza. Na stopień tego wiązania nie wpływają takie leki jak cymetydyna, ranitydyna, deksametazon czy difenhydramina.⁴

Metabolizm i wydalanie

Rozmieszczenie metaboliczne paklitakselu u ludzi nie zostało w pełni poznane. Badania wykazały, że główną drogą eliminacji leku jest metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią, podczas gdy udział klirensu nerkowego jest ograniczony. Średni odsetek niezmienionego leku wydalanego w moczu waha się od 1,3 do 12,6% podanej dawki.⁵

Metabolizm paklitakselu zachodzi głównie przy udziale układu enzymatycznego cytochromu P450. W badaniach ze znaczonym radioaktywnie paklitakselem wykazano, że z kałem wydala się około 26% radioaktywnego związku w postaci 6-α-hydroksypaklitakselu, 2% jako 3′-p-hydroksypaklitaksel oraz 6% jako 6-α-3′-p-dihydroksypaklitaksel. Za powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów odpowiedzialne są odpowiednio izoenzymy:

• CYP2C8 – dla 6-α-hydroksypaklitakselu
• CYP3A4 – dla 3′-p-hydroksypaklitakselu
• CYP2C8 i CYP3A4 łącznie – dla 6-α-3′-p-dihydroksypaklitakselu

⁶

Parametry farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Nie przeprowadzono kompleksowych badań wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę paklitakselu podawanego w 3-godzinnej infuzji dożylnej. Dostępne są jednak dane dotyczące pacjentów hemodializowanych, u których parametry farmakokinetyczne po podaniu paklitakselu w dawce 135 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej mieściły się w przedziale wartości obserwowanych u pacjentów niedializowanych.⁷

Szczegółowe dane farmakokinetyczne dla populacji z mięsakiem Kaposi’ego

W badaniu przeprowadzonym wśród 19 pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego, którym podawano paklitaksel w dawce 100 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

⁸

Zmienność międzypacjencka i kumulacja

Badania kliniczne wykazały minimalne różnice osobnicze w ekspozycji organizmu na paklitaksel. Co istotne, nie zaobserwowano kumulacji leku w organizmie pomimo stosowania powtarzanych cykli leczenia.⁹

Interakcje farmakokinetyczne

Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne zaobserwowano podczas jednoczesnego podawania paklitakselu z doksorubicyną. W badaniach wykazano, że dystrybucja i eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów ulegała wydłużeniu podczas jednoczesnej terapii z paklitakselem. Całkowita ekspozycja osocza na doksorubicynę była o 30% większa przy podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie w porównaniu do schematu z 24-godzinnym odstępem między lekami.¹⁰

Stosując Paclitaxel Kabi w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak cisplatyna, doksorubicyna czy trastuzumab, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych w celu uzyskania pełnych informacji o możliwych interakcjach farmakokinetycznych.¹¹