Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Ovestin

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci kremu dopochwowego z estriolem wymaga szczególnej uwagi lekarza oraz regularnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Leczenie objawów pomenopauzalnych należy rozpoczynać tylko w przypadku objawów istotnie wpływających na jakość życia pacjentki, a co najmniej raz w roku należy przeprowadzać dokładną ocenę ryzyka i korzyści kontynuowania terapii.¹

Badania przed rozpoczęciem terapii i wizyty kontrolne

Przed wdrożeniem leczenia produktem Ovestin konieczne jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu lekarskiego, uwzględniającego również wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe powinno obejmować badanie miednicy i piersi, a jego zakres należy dostosować do informacji zebranych podczas wywiadu oraz uwzględnić przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.²

W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, dostosowanych indywidualnie do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności zgłaszania lekarzowi wszelkich zmian w obrębie piersi. Badania obrazowe, jak mammografia, należy wykonywać zgodnie z aktualnymi zasadami badań przesiewowych, dostosowując je do indywidualnych potrzeb pacjentki.³

Stany wymagające szczególnej uwagi

Podczas stosowania produktu Ovestin należy zachować szczególną ostrożność u pacjentek, u których występują obecnie lub występowały w przeszłości następujące stany, a także gdy doszło do ich nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszej terapii hormonalnej:⁴

• Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza⁵
• Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych⁶
• Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia⁷
• Nadciśnienie tętnicze⁸
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)⁹
• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez nich¹⁰
• Kamica żółciowa¹¹
• Migrena lub silny ból głowy¹²
• Toczeń rumieniowaty układowy¹³
• Hiperplazja endometrium w wywiadzie¹⁴
• Padaczka¹⁵
• Astma¹⁶
• Otoskleroza¹⁷

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie produktem Ovestin należy natychmiast przerwać w następujących przypadkach:¹⁸

• Wystąpienie żółtaczki lub pogorszenie czynności wątroby¹⁹
• Znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi²⁰
• Wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym²¹
• Ciąża²²

Ryzyko wystąpienia poszczególnych chorób podczas stosowania produktu Ovestin

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe stosowanie estrogenów w monoterapii zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium. Podczas dopochwowego stosowania produktów zawierających estrogen, ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego, dlatego dodawanie progestagenu nie jest zalecane.²³

Bezpieczeństwo endometrium przy długotrwałym (powyżej jednego roku) lub ponownym stosowaniu miejscowym estrogenu dopochwowo nie zostało w pełni ustalone. Z tego powodu w przypadku ponownego stosowania produktu Ovestin, terapię należy weryfikować co najmniej raz w roku.²⁴

Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, zwłaszcza gdy rozpoznano u nich przetrwałe ogniska endometriozy, ponieważ niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w tych ogniskach.²⁵

Jeżeli podczas leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy koniecznie zdiagnozować jego przyczynę, co może wymagać wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego.²⁶

Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), a leczenie nie powinno trwać dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że długoterminowe doustne podawanie małych dawek estriolu może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium, jednak nie dotyczy to podawania dopochwowego.²⁷

Rak piersi

Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy nie wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, które stosują małe dawki estrogenów dopochwowo. Nie jest jednak ustalone, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi.²⁸

Stosowanie HTZ, szczególnie terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może niekorzystnie wpływać na możliwość wykrycia raka piersi w badaniu radiologicznym. Badania kliniczne wskazują jednak, że prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej gęstości mammograficznej jest mniejsze u osób leczonych estriolem niż u osób leczonych innymi estrogenami.²⁹

Nie zostało jednoznacznie ustalone, czy stosowanie produktu Ovestin wiąże się z takim samym ryzykiem jak inne estrogeny. W kilku badaniach typu case-control opartych na badaniach populacyjnych nie wykazano związku między estriolem a wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Jednakże kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało jeszcze w pełni potwierdzone.³⁰

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących ogólnoustrojowo HTZ w postaci samych estrogenów. Ryzyko to uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się po zaprzestaniu terapii.³¹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), takiej jak zakrzepica żył głębokich czy zatorowość płucna. Ryzyko to jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ.³²

U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią istnieje zwiększone ryzyko ŻChZZ, a stosowanie HTZ może dodatkowo potęgować to ryzyko. Z tego powodu stosowanie HTZ jest przeciwwskazane u tych pacjentek.³³

Do uznanych czynników ryzyka ŻChZZ należą:³⁵

W przypadku planowych zabiegów operacyjnych należy podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Jeśli po zabiegu konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania produktu Ovestin na 4-6 tygodni przed operacją. Leczenie można wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki.³⁶

Jeśli produkt Ovestin jest stosowany w leczeniu przed- i pooperacyjnym, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe.³⁷

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można rozważyć badania przesiewowe, mając na uwadze ich ograniczenia (wykrywają jedynie część zaburzeń sprzyjających zakrzepicy). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy inne niż zakrzepica u członków rodziny lub gdy zaburzenie to jest określane jako „ciężkie” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń).³⁸

W przypadku kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ.³⁹

Jeżeli ŻChZZ wystąpi po rozpoczęciu leczenia, należy przerwać stosowanie produktu Ovestin. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, takich jak bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej czy duszność.⁴⁰

Choroba niedokrwienna serca

Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojową terapię wyłącznie estrogenami.⁴¹

Udar niedokrwienny

Ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami jest związane z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem ani czasem od wystąpienia menopauzy, jednak ponieważ ryzyko udaru silnie wiąże się z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem.⁴²

Inne uwarunkowania wymagające uwagi

Zaburzenia krążenia i metabolizmu

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnej obserwacji.⁴³

Kobiety z wcześniej występującą hipertriglicerydemią powinny być starannie monitorowane podczas stosowania estrogenowej terapii zastępczej, ponieważ opisywano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu prowadzące do zapalenia trzustki u kobiet z tym zaburzeniem podczas leczenia estrogenami.⁴⁴

Wpływ na białka wiążące i hormony

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego hormonu tarczycy, mierzonego jako stężenie jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, co odzwierciedla podwyższone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian.⁴⁵

Może również dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, takich jak globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG) oraz globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza także mogą ulec zwiększeniu (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).⁴⁶

Obrzęk naczynioruchowy

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.⁴⁷

Funkcje poznawcze

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody na zwiększone ryzyko możliwej demencji u kobiet, które rozpoczęły stosowanie złożonej lub estrogenowej HTZ w sposób ciągły po 65. roku życia.⁴⁸

Inne ważne informacje

Produkt leczniczy Ovestin nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny.⁴⁹

Krem Ovestin zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy, które mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).⁵⁰

Jednoczesne stosowanie leków na wirusowe zapalenie wątroby typu C

Podczas badań klinicznych terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru+wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem z rybawiryną lub bez niej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących produkty zawierające etynyloestradiol.⁵¹

U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wymienioną terapią skojarzoną na zapalenie wątroby typu C.⁵²