Właściwości farmakokinetyczne
Orizon 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Orizon

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, substancji czynnej leku Orizon, obejmują szereg procesów zachodzących w organizmie, które determinują losy leku po podaniu. Rysperydon jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakologicznymi do związku macierzystego. Oba związki tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.¹

Proces wchłaniania

Rysperydon po podaniu doustnym ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w stosunkowo krótkim czasie – od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (ze współczynnikiem zmienności CV=25%). Istotnym aspektem jest wysoka względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki, która osiąga 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.²

Warto podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku, co stanowi dogodność terapeutyczną pozwalającą na podawanie rysperydonu zarówno w trakcie posiłków, jak i pomiędzy nimi. Stan stacjonarny rysperydonu jest osiągany stosunkowo szybko – u większości pacjentów już w ciągu jednego dnia stosowania. Natomiast stan stacjonarny jego aktywnego metabolitu, 9-hydroksyrysperydonu, występuje nieco później – po upływie 4-5 dni regularnego stosowania terapii.³

Dystrybucja rysperydonu w organizmie

Dystrybucja rysperydonu w organizmie charakteryzuje się szybkim przebiegiem. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. W osoczu rysperydon wiąże się z dwiema głównymi frakcjami białkowymi: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Główną drogą metaboliczną jest hydroksylacja przy udziale izoenzymu CYP 2D6, prowadząca do powstania 9-hydroksyrysperydonu. Ten metabolit ma podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty, dlatego razem tworzą czynną frakcję przeciwpsychotyczną odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.⁵

Istotny aspekt metabolizmu rysperydonu stanowi polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP 2D6. W populacji można wyróżnić osoby intensywnie metabolizujące z udziałem tego enzymu, które szybko przekształcają rysperydon w 9-hydroksyrysperydon, oraz osoby słabo metabolizujące, u których proces ten przebiega znacznie wolniej. Mimo tych różnic, farmakokinetyka całkowitej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon wraz z 9-hydroksyrysperydonem) jest podobna w obu populacjach, zarówno po podaniu jednorazowej dawki, jak i po wielokrotnym dawkowaniu.⁶

Obok głównej drogi metabolicznej, rysperydon podlega również procesowi N-dealkilacji. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu innych leków, które są przekształcane przy udziale różnych izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.⁷

Eliminacja rysperydonu i jego metabolitów zachodzi głównie drogą nerkową. W ciągu tygodnia od chwili podania, 70% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 14% z kałem. W moczu, rysperydon wraz z 9-hydroksyrysperydonem stanowią 35-45% podanej dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity. Okres półtrwania rysperydonu po podaniu doustnym pacjentom z psychozami wynosi około 3 godziny, natomiast okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Stężenie rysperydonu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza przewidywalność stężeń osoczowych przy zmianach dawkowania w granicach dawek terapeutycznych.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu wykazały istotne zmiany u osób w podeszłym wieku w porównaniu z populacją młodszych dorosłych. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenia w osoczu (średnio o 43%), wydłużony okres półtrwania (o 38%) oraz zmniejszenie klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej (o 30%).¹⁰

Osoby z niewydolnością nerek

U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacząco obniżony i wynosi około 48% klirensu obserwowanego u młodych zdrowych dorosłych osób. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest jeszcze bardziej widoczny – klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej stanowi jedynie około 31% wartości prawidłowej.

Zaburzenia czynności nerek wpływają również na okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Podczas gdy u młodych dorosłych wynosi on 16,7 godzin, u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wydłuża się do 24,9 godzin (około 1,5 razy dłuższy), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek osiąga 28,8 godzin (około 1,7 razy dłuższy niż u młodych dorosłych).¹¹

Osoby z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje w granicach normy, jednak obserwuje się zwiększenie stężenia wolnej frakcji rysperydonu średnio o 37,1%, co może prowadzić do nasilenia działania farmakologicznego. Mimo to, zarówno klirens jak i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazują znaczących różnic w porównaniu do parametrów obserwowanych u młodych zdrowych osób dorosłych.¹²

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do parametrów farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych, co pozwala na stosowanie podobnych zasad dawkowania z uwzględnieniem masy ciała.¹³

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Przeprowadzone analizy farmakokinetyki w populacji nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej, które byłyby zależne od płci, rasy czy statusu palenia tytoniu. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania w oparciu o te czynniki nie jest konieczna.¹⁴