Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna produktu leczniczego Orizon, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX08). Jest to związek o unikalnym profilu farmakodynamicznym, który warunkuje jego skuteczność terapeutyczną w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się wybiórczym antagonizmem monoaminergicznym o unikalnych właściwościach farmakologicznych. Podstawowym mechanizmem jego działania jest wysokie powinowactwo do dwóch typów receptorów: serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Dodatkowo wykazuje powinowactwo do receptorów alfa-1-adrenergicznych, a w mniejszym stopniu wiąże się również z receptorami histaminergicznymi H1 oraz alfa-2-adrenergicznymi. Co istotne, rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego antagonizmu wobec receptorów D2, co wiąże się z pozytywnym wpływem na wytwórcze objawy schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu niż klasyczne neuroleptyki ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne jest kluczowe dla profilu terapeutycznego leku – zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych oraz rozszerza spektrum działania terapeutycznego na objawy negatywne i zaburzenia afektywne towarzyszące schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W krótkoterminowej terapii (4-8 tygodni) schizofrenii, przeprowadzono cztery kluczowe badania obejmujące ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Wyniki tych badań konsekwentnie wykazywały większą skuteczność rysperydonu w porównaniu z placebo.⁴

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, gdzie stopniowo zwiększano dawki do 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), rysperydon wykazał wyższą skuteczność niż placebo według oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). W kolejnym, 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, testowano cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy na dobę). Wszystkie grupy pacjentów otrzymujących rysperydon uzyskały lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo.⁵

W innym 8-tygodniowym badaniu porównującym różne dawki, zastosowano pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę). Grupy otrzymujące dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę wykazały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę. Natomiast w 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z dwiema stałymi dawkami rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanymi raz na dobę), obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w mierze odpowiedzi (>20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>6}

W badaniu długoterminowym, dorosłych pacjentów ambulatoryjnych spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych od co najmniej 4 tygodni w okresie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, zrandomizowano do grup otrzymujących rysperydon (2-8 mg na dobę) lub haloperydol. Obserwację prowadzono przez 1-2 lata pod kątem wystąpienia nawrotów choroby. Wyniki wskazały na znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu u pacjentów przyjmujących rysperydon w porównaniu z grupą otrzymującą haloperydol.⁷

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w leczeniu ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została potwierdzona w trzech podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, obejmujących około 820 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV. W badaniach tych rysperydon w dawkach 1-6 mg na dobę (dawka początkowa wynosiła 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów manii mierzonych za pomocą skali Young Mania Rating Scale (YMRS) po 3 tygodniach leczenia.⁸

Wtórne punkty końcowe skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS po 3 tygodniach leczenia, był znacząco większy w grupie rysperydonu niż w grupie placebo. W jednym z badań utworzono dodatkową grupę pacjentów otrzymujących haloperydol oraz zastosowano 9-tygodniową, podwójnie ślepą fazę podtrzymującą. Skuteczność terapeutyczna utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego, a zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS w 12. tygodniu była porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.⁹

Skuteczność w terapii skojarzonej manii

Skuteczność rysperydonu w terapii skojarzonej z lekami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii wykazano w dwóch 3-tygodniowych, podwójnie ślepych badaniach, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹⁰

W pierwszym 3-tygodniowym badaniu wykazano, że rysperydon w dawce 1-6 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg/dobę) podawany w skojarzeniu z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze wyniki niż monoterapia litem lub walproinianem w redukcji objawów manii mierzonych zmianą całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu leczenia.¹¹

W drugim, również 3-tygodniowym badaniu, rysperydon w dawce 1-6 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg/dobę) w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną wstępnie nie wykazał większej skuteczności niż monoterapia tymi lekami stabilizującymi nastrój. Analiza danych wykazała, że przyczyną braku różnic mogła być indukcja metabolizmu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływem karbamazepiny, co prowadziło do suboptymalnych stężeń tych związków. W analizie post-hoc, po wykluczeniu grupy otrzymującej karbamazepinę, rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem okazał się skuteczniejszy w obniżaniu wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią tymi lekami.¹²

Skuteczność w otępieniach z uporczywą agresją

Skuteczność rysperydonu w leczeniu behawioralnych i psychicznych objawów demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania, takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, udowodniono w trzech podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹³

W pierwszym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu: 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch pozostałych badaniach stosowano dawki dostosowywaną indywidualnie – od 0,5 mg do 4 mg na dobę w jednym oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę w drugim. Wyniki badań potwierdziły statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz, choć w mniejszym stopniu, w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Do oceny skuteczności używano skal Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).¹⁴

Warto podkreślić, że działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a więc od stopnia zaawansowania demencji. Również uspokajające właściwości rysperydonu, obecność lub brak psychozy oraz typ demencji (związana z chorobą Alzheimera, naczyniowa lub mieszana) nie wpływały na skuteczność terapeutyczną leku.¹⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowym leczeniu zachowań destrukcyjnych potwierdzono w dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach, w których uczestniczyło 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat z diagnozą zaburzeń zachowania (DBD) według kryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczenia się i/lub upośledzeniem psychicznym.¹⁶

W obu badaniach wykazano, że rysperydon podawany w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, tj. zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) w 6. tygodniu leczenia w stosunku do wartości początkowej.¹⁷