Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oritop 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oritop

Analizując przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania topiramatu, zebrano kompleksowe dane dotyczące jego działania teratogennego, wpływu na rozród oraz potencjału genotoksycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach wpływu topiramatu na rozród nie zaobserwowano działania toksycznego na płodność samców i samic szczurów przy zastosowaniu dawek do 100 mg/kg masy ciała na dobę, mimo wystąpienia objawów toksyczności u osobników rodzicielskich już przy dawce 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały działanie teratogenne topiramatu u wszystkich badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym u myszy, szczurów i królików.³

Działanie teratogenne u myszy

U myszy, podawanie topiramatu w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodowało zmniejszenie masy płodu oraz hamowało proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych płodu myszy wzrastała we wszystkich badanych grupach, którym podawano topiramat w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Działanie teratogenne u szczurów

U szczurów obserwowano dawkozależną toksyczność występującą u matki i u zarodka/płodu, manifestującą się zmniejszoną masą ciała płodu i/lub hamowaniem procesu kostnienia szkieletu w dawce do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne, objawiające się deformacją palców i kończyn.⁵

Działanie teratogenne u królików

W badaniach na królikach wykazano zależność między dawkowaniem topiramatu a toksycznością występującą u matki, przy dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. W dawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka, przejawiającą się zwiększoną śmiertelnością. Po zastosowaniu dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny w postaci deformacji żeber i kręgosłupa.⁶

Porównanie z inhibitorami anhydrazy węglanowej

Istotne jest, że zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne topiramatu jest podobne do działania innych znanych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Należy jednak podkreślić, że tego typu deformacje płodu nie były raportowane u ludzi.⁷

Wpływ na wzrost młodych osobników

Badania wykazały wpływ topiramatu na wzrost, co manifestowało się zmniejszoną wagą urodzeniową oraz zmniejszonym przyrostem masy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała lek w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. W badaniach udowodniono również, że topiramat przenika przez barierę łożyskową u szczurów.⁸

Wpływ na rozwój młodych szczurów

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres rozwoju (obejmujący okres niemowlęcy, dzieciństwo i wiek dojrzewania) wywoływał u dorastających szczurów podobne działanie toksyczne jak u dorosłych osobników. Do obserwowanych efektów należało:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów skorelowane z zahamowaniem przyrostu masy ciała
• Hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych

Istotne jest, że w tych badaniach nie wykazano znaczącego wpływu leku na następujące parametry:⁹

• Wzrost kości długich (goleń)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne odstawienie od piersi
• Rozwój reprodukcyjny
• Zmiany neurologiczne (w tym wpływ na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację)
• Krycie
• Płodność
• Parametry histerotomii

Powyższe wyniki sugerują, że długotrwała ekspozycja na topiramat w okresie rozwoju nie wpływa na szereg kluczowych parametrów rozwojowych i fizjologicznych u szczurów.¹⁰

Badania mutagenności

W kompletnej serii badań mutagenności przeprowadzonych zarówno in vitro jak i in vivo, topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego. Jest to istotna informacja wskazująca na bezpieczeństwo substancji pod kątem potencjalnych uszkodzeń genetycznych.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące topiramatu wskazują na jego potencjalne działanie teratogenne u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, przy czym efekt ten zależy od dawki, gatunku oraz fazy rozwojowej. Istotne jest jednak, że podobne efekty obserwowano przy stosowaniu innych inhibitorów anhydrazy węglanowej, a deformacje płodu związane z tym mechanizmem nie były raportowane u ludzi. Badania nie wykazały również wpływu na płodność oraz potencjału genotoksycznego topiramatu, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa przedklinicznego leku.¹²