Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat, substancja czynna leku Oritop, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, a dokładniej inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03 AX11). Pod względem chemicznym topiramat klasyfikowany jest jako monosacharyd z podstawionym sulfamatem. Należy podkreślić, że dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego oraz profilaktycznego w migrenie topiramatu nie został w pełni poznany.¹

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne przeprowadzone w hodowli neuronów wykazały trzy główne właściwości topiramatu, które mogą stanowić podstawę jego działania przeciwpadaczkowego:²

• Blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia – Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny, co sugeruje blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych.³
• Modulacja receptorów GABA-ergicznych – Topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Wskazuje to, że topiramat nasila hamujące działanie tego kluczowego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie było blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin). Ponadto topiramat nie wydłużał czasu otwarcia kanałów, co wyraźnie odróżnia go od barbituranów, które również modulują receptory GABAA.⁴
• Modulacja niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA – Profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, co sugeruje, że topiramat może modulować czynność podtypu receptora GABAA, który jest niewrażliwy na benzodiazepiny.⁵
• Antagonizowanie receptorów glutaminianergicznych – Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA), nie wykazując jednocześnie widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, przy czym minimalną aktywność obserwowano dla stężeń od 1 µM do 10 µM.⁶

Dodatkowo topiramat wykazuje działanie hamujące na niektóre izoenzymy anhydrazy węglanowej, chociaż jest znacznie słabszym inhibitorem niż acetazolamid, który jest znanym inhibitorem tego enzymu. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego elementu odpowiedzialnego za aktywność przeciwpadaczkową topiramatu.⁷

Badania przedkliniczne

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych topiramat wykazywał wyraźne działanie przeciwdrgawkowe:⁸

• Wykazano skuteczność u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny
• Skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym:
  • w przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
  • w napadach podobnych do napadów absence
  • w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
  • w drgawkach wywołanych ogólnym niedotlenieniem

Warto zauważyć, że topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA.⁹

Interakcje farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi może prowadzić do wzmocnienia efektu terapeutycznego:¹⁰

• Działanie synergistyczne obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne stwierdzono przy stosowaniu topiramatu w skojarzeniu z fenytoiną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Istotne jest również, że u ludzi nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na topiramat.¹¹

Badania kliniczne topiramatu

Napady nieobecności

Przeprowadzono dwa niezbyt liczne badania z jedną grupą badawczą u dzieci w wieku od 4 do 11 lat (oznaczone jako CAPSS-326 i TOPAMAX-ABS-001). Badania te obejmowały odpowiednio 5 i 12 dzieci, jednak zostały przedwcześnie zakończone ze względu na brak odpowiedzi terapeutycznej. Zastosowane dawki wynosiły maksymalnie około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAX-ABS-001, natomiast w badaniu CAPSS-326 maksymalna dawka była niższa i wynosiła 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczają wystarczających dowodów pozwalających na sformułowanie ostatecznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci i młodzieży z napadami nieobecności.¹²

Monoterapia u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie kliniczne oceniające wpływ topiramatu na wzrost, rozwój i mineralizację kości u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki. W badaniu uczestniczyło 63 pacjentów, z czego 28 otrzymywało topiramat, a pozostali lewetyracetam (grupa kontrolna). Wyniki badania wykazały:¹³

• Stały wzrost obserwowano w obu grupach leczonych
• W grupie topiramatu stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu
• Podobną tendencję zaobserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, jednak różnice te nie były statystycznie istotne

Należy podkreślić, że zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie ani nie stanowiły ograniczenia dla prowadzenia leczenia. W interpretacji tych wyników należy uwzględnić możliwość wpływu innych, niezidentyfikowanych czynników zakłócających.¹⁴