Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olmita

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Olmita, zawierającego połączenie olmesartanu medoksomilu i amlodypiny, wykazały, że nie występuje nasilenie toksyczności w przypadku skojarzenia tych substancji. Jest to związane z faktem, że substancje te działają na różne narządy docelowe – olmesartan medoksomil oddziałuje głównie na nerki, natomiast amlodypina na serce.¹

Badania toksyczności skojarzenia olmesartanu medoksomilu i amlodypiny

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności dawek wielokrotnych produktu złożonego olmesartan medoksomil/amlodypina, podawanego doustnie szczurom, zaobserwowano następujące zmiany:²

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz zmiany w nerkach – efekty te przypisywane są działaniu olmesartanu medoksomilu³
• Zmiany w jelitach objawiające się rozszerzeniem światła i rozlanym pogrubieniem błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy⁴
• Zmiany w nadnerczach w postaci przerostu komórek kłębkowych kory i tworzenia się wodniczek w komórkach pęczkowych kory⁵
• Przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych, przypisywany działaniu amlodypiny⁶

Istotnym jest, że obserwowane zmiany nie zwiększały wcześniej obserwowanej toksyczności poszczególnych substancji czynnych. Nie odnotowano również powstawania nowych form toksyczności ani zjawiska synergii toksycznej pomiędzy składnikami preparatu.⁷

Olmesartan medoksomil – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że olmesartan medoksomil wywołuje działania typowe dla antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE. Do zaobserwowanych efektów należą:⁸

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny we krwi
• Zmniejszenie masy serca
• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)
• Histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek, obejmujące zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej i rozszerzenie kanalików⁹

Powyższe działania niepożądane wynikają z farmakologicznego mechanizmu działania olmesartanu medoksomilu i występują również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT1 oraz inhibitorów ACE. Co istotne, działania te mogą być zmniejszone poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.¹⁰

U badanych gatunków zaobserwowano również zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost i rozrost komórek przykłębuszkowych nerek. Zmiany te są typowe dla inhibitorów ACE i antagonistów receptorów AT1, jednak uznaje się, że nie mają one znaczenia klinicznego.¹¹

Badania genotoksyczności olmesartanu medoksomilu

W badaniach in vitro na kulturach komórkowych wykazano, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów. Jednak w badaniach in vivo, nawet przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek doustnych (do 2000 mg/kg), nie zaobserwowano znaczących działań genotoksycznych. Całościowa analiza danych z programu badań genotoksyczności wskazuje, że w warunkach klinicznych olmesartan medoksomil prawdopodobnie nie wykazuje działania genotoksycznego.¹²

Badania karcynogenności olmesartanu medoksomilu

Przeprowadzono 2-letnie badanie na szczurach oraz dwa 6-miesięczne badania karcynogenności na myszach transgenicznych. W żadnym z tych badań nie stwierdzono działania rakotwórczego olmesartanu medoksomilu.¹³

Badania wpływu na rozrodczość olmesartanu medoksomilu

Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach nie wykazały wpływu olmesartanu medoksomilu na płodność. Nie znaleziono również dowodów na jego działanie teratogenne. Należy jednak zaznaczyć, że podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, narażenie na olmesartan medoksomil:

• Zmniejszało przeżywalność potomstwa
• Powodowało poszerzenie miedniczek nerkowych przy narażeniu matek w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji¹⁴

Zaobserwowano również, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki przeciwnadciśnieniowe, wykazuje większą toksyczność dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura. Nie stwierdzono jednak oznak toksyczności dla płodów.¹⁵

Amlodypina – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania wpływu na rozrodczość amlodypiny

Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina może wpływać na proces rozrodu, powodując:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa¹⁶

Należy podkreślić, że efekty te występowały przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹⁷

Badania płodności amlodypiny

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania przeprowadzono na samcach przez 64 dni i samicach przez 14 dni przed parowaniem.¹⁸

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego¹⁹

Badania karcynogenności amlodypiny

Przeprowadzone dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały działania rakotwórczego tej substancji. Warto zaznaczyć, że najwyższa stosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.²⁰

Badania mutagenności amlodypiny

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie zaobserwowano działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.²¹