Właściwości farmakodynamiczne leku Olmita

Olmita jest złożonym produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej preparatów zawierających blokery receptora angiotensyny II i blokery kanału wapniowego (kod ATC C09DB02). Lek ten zawiera w swoim składzie dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil oraz amlodypinę w postaci amlodypiny bezylanu, które działają synergistycznie w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania

Olmita działa poprzez połączenie dwóch mechanizmów farmakologicznych. Olmesartan medoksomil jest antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, natomiast amlodypina działa jako antagonista wapnia. Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co prowadzi do większego obniżenia ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii każdą z tych substancji.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania produktu złożonego Olmita

Skuteczność produktu Olmita została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1940 pacjentów (71% osób rasy białej i 29% osób innych ras) wykazano, że leczenie każdą dawką złożonego produktu leczniczego Olmita powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż poszczególne substancje czynne stosowane w monoterapii.³

Obserwowano zależność efektu hipotensyjnego od zastosowanej dawki. Średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wynosiło:

• -24/-14 mmHg dla dawki 20 mg + 5 mg
• -25/-16 mmHg dla dawki 40 mg + 5 mg
• -30/-19 mmHg dla dawki 40 mg + 10 mg⁴

Porównując poszczególne dawki produktu, zaobserwowano, że Olmita 40 mg + 5 mg obniżała skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg w porównaniu z dawką 20 mg + 5 mg. Natomiast Olmita 40 mg + 10 mg obniżała ciśnienie o kolejne 4,7/3,5 mmHg w stosunku do dawki 40 mg + 5 mg.⁵

Istotnym parametrem oceny skuteczności leczenia jest odsetek pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego. W badaniu wykazano, że docelowe wartości ciśnienia (<140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą) osiągnęło odpowiednio:

• 42,5% pacjentów stosujących Olmita 20 mg + 5 mg
• 51,0% pacjentów stosujących Olmita 40 mg + 5 mg
• 49,1% pacjentów stosujących Olmita 40 mg + 10 mg⁶

Ważnym aspektem działania produktu Olmita jest szybkość uzyskania efektu terapeutycznego. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia.⁷

Badania terapii dodanej

Przeprowadzono również drugie randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, oceniające skuteczność dodatkowej terapii amlodypiną u pacjentów rasy białej z niewystarczającą kontrolą ciśnienia tętniczego podczas monoterapii olmesartanem 20 mg. U pacjentów kontynuujących monoterapię olmesartanem w dawce 20 mg ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -10,6/-7,8 mmHg. Natomiast dodanie 5 mg amlodypiny spowodowało znacząco większą redukcję ciśnienia o -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).⁸

Docelowe ciśnienie tętnicze (<140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą) osiągnęło 44,5% pacjentów stosujących terapię skojarzoną 20 mg + 5 mg w porównaniu z 28,5% pacjentów leczonych monoterapią olmesartanem 20 mg.⁹

W kolejnym badaniu oceniano efektywność dodawania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej, których ciśnienia krwi nie dało się skutecznie kontrolować w trakcie 8-tygodniowej monoterapii amlodypiną 5 mg. U pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną 5 mg ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/-5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu spowodowało obniżenie ciśnienia o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu – o -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).¹⁰

Docelowe ciśnienie tętnicze osiągnęło 29,9% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną 5 mg, 53,5% pacjentów otrzymujących Olmita 20 mg + 5 mg oraz 50,5% pacjentów otrzymujących Olmita 40 mg + 5 mg.¹¹

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne randomizowane dane porównujące leczenie produktem Olmita o średniej mocy z monoterapią amlodypiną lub olmesartanem, których dawkę zwiększa się do dawki maksymalnej u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem.¹²

Trwałość efektu terapeutycznego

Wszystkie trzy badania dowiodły, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktu Olmita utrzymywało się przez pełny 24-godzinny okres między dawkami, przy podawaniu raz na dobę. Stosunek działania średniego do maksymalnego wynosił 71% do 82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. 24-godzinną skuteczność potwierdzono podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi.¹³

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Olmita jest uniwersalne – wykazuje podobną skuteczność niezależnie od wieku i płci pacjentów, a także zarówno u osób z cukrzycą, jak i bez tej choroby.¹⁴

W badaniach długoterminowych wykazano utrzymywanie się efektu terapeutycznego. W dwóch otwartych nierandomizowanych badaniach długotrwałych trwała skuteczność działania produktu Olmita 40 mg + 5 mg była obserwowana w okresie jednego roku u 49-67% pacjentów.¹⁵

Olmesartan medoksomil – właściwości farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil, jedna z substancji czynnych produktu Olmita, jest wybiórczym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Po podaniu ulega szybkiej przemianie do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Angiotensyna II jest podstawowym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który wywiera istotny wpływ na naczynia krwionośne i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.¹⁶

Angiotensyna II działa wielokierunkowo:

• zwęża naczynia krwionośne
• pobudza syntezę i uwalnianie aldosteronu
• stymuluje serce
• zwiększa reabsorpcję sodu przez nerki¹⁷

Olmesartan blokuje powyższe działania angiotensyny II poprzez hamowanie jej wiązania z receptorem AT1 w różnych tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i w nadnerczach. Efektywność działania olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II.¹⁸

Selektywny antagonizm olmesartanu wobec receptorów AT1 powoduje:

• zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• zwiększenie stężenia angiotensyny I i II
• zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu¹⁹

W nadciśnieniu tętniczym olmesartan medoksomil wywołuje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie stwierdzono przypadków niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani efektu „z odbicia” (nagłego wzrostu ciśnienia) po nagłym przerwaniu leczenia.²⁰

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę pacjentom z nadciśnieniem skutecznie i równomiernie obniża ciśnienie krwi przez cały 24-godzinny okres między dawkami. Jego podanie raz dziennie ma porównywalną skuteczność do podawania tej samej dawki dobowej w dwóch podzielonych dawkach.²¹

Podczas leczenia ciągłego olmesartanem medoksomilem maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia terapii, choć znaczący efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.²²

Należy podkreślić, że dotychczas nie został w pełni poznany wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i chorobowość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²³

Badania kliniczne olmesartanu

Przeprowadzono badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Celem badania było ustalenie, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora dla angiotensyny II.²⁴

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Jednak po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego, to zmniejszenie ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.²⁵

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że:

• Incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo
• Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) niż w grupie placebo (3 pacjentów [0,1%])
• Częstość występowania udaru niezakończonego zgonem była porównywalna: 14 pacjentów (0,6%) w grupie olmesartanu vs 8 pacjentów (0,4%) w grupie placebo
• Zawał serca niezakończony zgonem wystąpił u 17 pacjentów (0,8%) w grupie olmesartanu i 26 pacjentów (1,2%) w grupie placebo
• Zgony z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe odnotowano u 11 pacjentów (0,5%) w grupie olmesartanu i 12 pacjentów (0,5%) w grupie placebo²⁶

Ogólna śmiertelność była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%]) w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁷

Kolejnym badaniem oceniającym olmesartan było badanie ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), przeprowadzone w Japonii i Chinach z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. Badanie miało na celu ocenę wpływu olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. Pacjenci podczas średnio 3,1-letniego okresu obserwacji otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej, która mogła zawierać inhibitory ACE.²⁸