Właściwości farmakokinetyczne leku Olfen 75

Olfen 75 zawiera diklofenak sodowy (75 mg) oraz lidokainy chlorowodorek jednowodny (20 mg) w postaci roztworu do wstrzykiwań. Właściwości farmakokinetyczne leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym dawki 75 mg diklofenaku, substancja czynna wchłania się natychmiastowo do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 2,558 ± 0,968 µg/ml (co odpowiada 8 µmol/l) po upływie zaledwie 20 minut od podania. Wchłanianie diklofenaku charakteryzuje się zależnością liniową – ilość wchłoniętej substancji jest wprost proporcjonalna do wielkości zastosowanej dawki.²

Biodostępność

Biodostępność diklofenaku podanego domięśniowo jest znacząco wyższa w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego. Wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) po iniekcji domięśniowej jest około dwukrotnie większa niż po podaniu drogą doustną lub doodbytniczą. Wynika to z ominięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, któremu podlega lek przy podaniu drogami enteralnymi. Przy zachowaniu zalecanych odstępów czasowych między kolejnymi dawkami nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie, a farmakokinetyka pozostaje niezmieniona przy podaniach wielokrotnych.³

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 99,7%. Główną frakcją wiążącą są albuminy, które odpowiadają za 99,4% tego wiązania. Objętość dystrybucji leku mieści się w zakresie od 0,12 do 0,17 l/kg. Terapeutyczne stężenie diklofenaku w osoczu wynosi od 0,7 do 2 µg/ml.⁴

Szczególnie istotną cechą farmakokinetyczną diklofenaku jest jego zdolność do przenikania do płynu maziowego stawów. Maksymalne stężenie w płynie maziowym występuje z opóźnieniem 2-4 godzin w stosunku do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu. Okres półtrwania diklofenaku w płynie maziowym wynosi od 3 do 6 godzin. Co ważne, już po 2 godzinach od osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu, stężenie substancji czynnej w płynie maziowym przewyższa jej stężenie w osoczu i utrzymuje się na wyższym poziomie przez okres około 12 godzin.⁵

Metabolizm

Metabolizm diklofenaku jest złożonym procesem. Około połowa podanej substancji czynnej podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co tłumaczy znacznie niższą biodostępność leku przy podaniu doustnym lub doodbytniczym w porównaniu z podaniem pozajelitowym.⁶

Biotransformacja diklofenaku obejmuje dwa główne szlaki metaboliczne:

• Glukuronizacja niezmienionej cząsteczki – proces ten zachodzi częściowo
• Hydroksylacja i metoksylacja – jest to dominujący szlak metaboliczny, w wyniku którego powstaje kilka pochodnych fenolowych:
  • 3′-hydroksy-diklofenak
  • 4′-hydroksy-diklofenak
  • 5-hydroksy-diklofenak
  • 4′,5-dwuhydroksy-diklofenak
  • 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

Większość pochodnych fenolowych ulega następnie glukuronizacji. Spośród powstałych metabolitów, tylko dwa wykazują aktywność farmakologiczną, jednak jest ona znacznie słabsza niż aktywność macierzystego diklofenaku.⁷

Eliminacja

Diklofenak podlega szybkiej eliminacji z organizmu. Klirens ogólnoustrojowy substancji czynnej z osocza wynosi 263 ± 56 ml/minutę (średnia wartość ± odchylenie standardowe). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin. Również metabolity diklofenaku – w tym dwa aktywne – charakteryzują się krótkim okresem półtrwania, wynoszącym od 1 do 3 godzin. Wyjątek stanowi metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, który ma znacznie dłuższy okres półtrwania, jednak jest praktycznie nieaktywny farmakologicznie.⁸

Drogi eliminacji diklofenaku obejmują:

• Wydalanie nerkowe – około 60% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci metabolitów. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalany w postaci niezmienionej.
• Wydalanie z żółcią – pozostała część dawki (około 40%) ulega eliminacji w postaci metabolitów z żółcią, a następnie z kałem.

⁹

Kinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w podeszłym wieku nie stwierdzono istotnych, zależnych od wieku różnic w parametrach farmakokinetycznych diklofenaku. Procesy wchłaniania, metabolizmu i wydalania leku przebiegają podobnie jak u pacjentów młodszych, dlatego modyfikacja dawkowania w tej grupie wiekowej nie jest konieczna z przyczyn farmakokinetycznych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na pacjentach z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że przy zachowaniu typowego schematu dawkowania nie dochodzi do kumulacji niezmienionej substancji czynnej w organizmie. Jednak w przypadku znacznego upośledzenia funkcji nerek, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 10 ml/minutę, stężenia metabolitów diklofenaku w osoczu w stanie równowagi dynamicznej są około 4-krotnie wyższe niż u osób zdrowych. Metabolity są jednak ostatecznie wydalane z żółcią, co kompensuje ich zmniejszone wydalanie przez nerki.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, takimi jak przewlekłe zapalenie wątroby czy wyrównana marskość wątroby, parametry farmakokinetyczne i metabolizm diklofenaku nie różnią się istotnie od parametrów obserwowanych u pacjentów bez chorób wątroby. Sugeruje to, że w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względów farmakokinetycznych.¹²