Właściwości farmakodynamiczne leku Olanzin

Olanzin zawierający olanzapinę należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, a dokładniej diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. Kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) olanzapiny to N05A H03. Lek wykazuje szerokie spektrum działania terapeutycznego, będąc substancją o właściwościach przeciwpsychotycznych, przeciwmaniakalnych oraz stabilizujących nastrój.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do wielu typów receptorów występujących w ośrodkowym układzie nerwowym. Są to przede wszystkim receptory:

• serotoninowe (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6)
• dopaminowe (D1, D2, D3, D4, D5)
• cholinergiczne receptory muskarynowe (M1-M5)
• α1-adrenergiczne
• histaminowe receptory H1

Ten szeroki profil wiązania z receptorami przekłada się na obserwowane w badaniach behawioralnych na zwierzętach działanie antagonistyczne olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych.²

Istotną cechą olanzapiny, odróżniającą ją od wielu klasycznych leków przeciwpsychotycznych, jest większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co potwierdziły zarówno badania in vitro, jak i badania in vivo. Szczególnie ważne jest selektywne działanie olanzapiny na neurony dopaminergiczne układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym minimalnym wpływie na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za funkcje motoryczne. Ta selektywność może tłumaczyć mniejsze ryzyko występowania zaburzeń pozapiramidowych podczas terapii olanzapiną.³

Profil farmakodynamiczny olanzapiny został potwierdzony w badaniach przedklinicznych, gdzie lek osłabiał warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, będącej wskaźnikiem potencjalnych działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazywała również działanie zwiększające odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje jej potencjalne działanie przeciwlękowe.⁴

Badania obrazowe receptorów

Unikalne właściwości receptorowe olanzapiny potwierdzono w badaniach obrazowych. U zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg olanzapiny, badanie metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) wykazało większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2. Dodatkowo, badania metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią wykazały, że u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną występuje mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami reagującymi na risperidon i inne leki przeciwpsychotyczne. Stopień wysycenia receptorów był porównywalny do tego, jaki obserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁵

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Efektywność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została dobrze udokumentowana w badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, wykazano istotną statystycznie przewagę olanzapiny zarówno w redukcji objawów pozytywnych (omamy, urojenia, dezorganizacja myślenia), jak i objawów negatywnych (wycofanie społeczne, spłycenie afektu, apatia).⁶

Warto podkreślić, że międzynarodowe badanie porównawcze z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujące 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne (średnia wyjściowa punktacja 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), wykazało znaczącą statystycznie przewagę olanzapiny nad haloperydolem w poprawie nastroju. Średnia zmiana nastroju wynosiła -6,0 punktów w grupie olanzapiny w porównaniu z -3,1 punktów w grupie haloperydolu (p = 0,001).⁷

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Leczenie ostrej fazy maniakalnej

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. W badaniach klinicznych po 3 tygodniach terapii obserwowano większą skuteczność olanzapiny w porównaniu z placebo oraz walproinianem sodu w redukcji objawów manii. Ponadto, skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, co potwierdzał podobny odsetek pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁸

Terapia skojarzona

Badania kliniczne potwierdziły korzyści z terapii skojarzonej olanzapiną z innymi lekami normotymicznymi. U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (stosowanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.⁹

Profilaktyka nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej

Efektywność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego została potwierdzona w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

• W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po olanzapinie i zostali następnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej (główny punkt końcowy badania). Olanzapina była również statystycznie skuteczniejsza od placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁰
• W innym 12-miesięcznym badaniu profilaktycznym, pacjenci z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, zostali zrandomizowani do monoterapii olanzapiną lub litem. W tym badaniu olanzapina nie wykazała statystycznie istotnej niższości względem litu w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (odsetek nawrotów: olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).¹¹
• Dłuższe, 18-miesięczne badanie z udziałem pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), nie wykazało statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny w połączeniu z litem lub walproinianem nad monoterapią tymi lekami normotymicznymi w opóźnianiu nawrotów zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, definiowanych według kryteriów objawowych.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych, obejmujących leczenie schizofrenii (6 tygodni) i epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie). Badania te objęły stosunkowo niewielką grupę – mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapina była stosowana w zmiennych dawkach początkowych, od 2,5 do 20 mg na dobę.¹³

Istotne jest podkreślenie szczególnych aspektów bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany w parametrach metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny były bardziej wyraźne u młodzieży w porównaniu z populacją dorosłych.¹⁴

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane z kontrolowanych badań dotyczące utrzymywania się tych zmian metabolicznych w perspektywie długoterminowej ani szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa pochodzą głównie z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co ogranicza możliwość formułowania wiążących wniosków.¹⁵

Charakterystyka profilu farmakodynamicznego