Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny dostarczają obszernych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Badania toksyczności ostrej olanzapiny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt. U gryzoni po doustnym podaniu pojedynczej dawki obserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków, w tym: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Wyznaczono średnią dawkę śmiertelną, która wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały większą tolerancję na olanzapinę, znosząc pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U psów obserwowano następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a dawki większe prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na myszach (do 3 miesięcy), szczurach i psach (do 1 roku). Główne obserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie badań stwierdzono rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny zaobserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁵

U szczurów zaobserwowano przemijające działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry morfologii krwi u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów odnotowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie stwierdzono jednak dowodów na cytotoksyczność wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła przemijająca neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowita ekspozycja (AUC) dla olanzapiny była 12-15 razy większa niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wyniki badań przedklinicznych wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano wpływ na zdolności reprodukcyjne zwierząt. U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się.⁹

Cykle płciowe u szczurów ulegały zaburzeniu już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (stanowiącej trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka). Parametry reprodukcyjne były zmienione po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).¹⁰

Wpływ olanzapiny zaobserwowano również u potomstwa szczurów otrzymujących lek. Stwierdzono opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹¹

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana szeroko zakrojonym badaniom pod kątem potencjalnego działania mutagennego. W standardowych testach, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo, olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego.¹²

Działanie rakotwórcze

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały, że olanzapina nie posiada działania karcynogennego, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego tego związku.¹³