Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapine APC 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine APC

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny, substancji czynnej preparatu Olanzapine APC, obejmują szereg analiz dotyczących toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, a także potencjału mutagennego i rakotwórczego. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy u badanych gryzoni. Obejmowały one zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określono, że średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W przypadku psów, badania wykazały, że zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów. Dominującymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem obserwowano rozwój tolerancji na efekt hamowania czynności OUN. Podawanie wysokich dawek olanzapiny skutkowało zmniejszeniem wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁵

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne został zaobserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby krążących leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawki 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą stężenia (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących wpływu olanzapiny na reprodukcję nie stwierdzono działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano wpływ leku na procesy rozrodcze szczurów. Sedacja powodowała zaburzenie zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe ulegały zaburzeniu już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka. Parametry reprodukcyjne były zaburzone po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁹

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Przeprowadzone kompleksowe badania potencjału mutagennego olanzapiny wykazały, że substancja ta nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych. Badania obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków prowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Badania potencjału rakotwórczego olanzapiny przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały, że substancja ta nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²