Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny – wprowadzenie

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność z tabletkami powlekanymi, posiadając zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Pozwala to na zamienne stosowanie obu postaci leku, co zwiększa elastyczność terapii u pacjentów z różnymi preferencjami dotyczącymi przyjmowania leków.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenia maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 5-8 godzin po przyjęciu. Istotną cechą tego leku jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na jego wchłanianie, co pozwala na elastyczne dopasowanie pory przyjmowania leku do indywidualnych potrzeb pacjenta. Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną dostępność biologiczną olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu wiąże się głównie z dwoma typami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i może wpływać na czas jego działania.³

Metabolizm

Olanzapina podlega procesowi metabolizmu głównie w wątrobie poprzez dwa kluczowe mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem krążącym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. W procesie metabolizmu uczestniczą cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Istotne jest, że metabolity te wykazują znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż związek macierzysty. Aktywność farmakologiczna leku zależy przede wszystkim od olanzapiny w niezmienionej postaci.⁴

Eliminacja

Po doustnym podaniu olanzapiny, średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wykazuje zróżnicowanie w zależności od wieku i płci pacjentów.⁵

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce olanzapiny w porównaniu z osobami młodszymi:

• Wydłużony okres półtrwania – średnio 51,8 godzin u osób starszych w porównaniu do 33,8 godzin u osób młodszych
• Zmniejszony klirens – 17,5 l/godz. u osób starszych wobec 18,2 l/godz. u osób młodszych

Mimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku mieści się w granicach obserwowanych u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, stosujących olanzapinę w dawkach 5-20 mg/dobę, nie zaobserwowano szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanych z wiekiem.⁶

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

Płeć również wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny:

• Dłuższy okres półtrwania u kobiet – 36,7 godzin w porównaniu do 32,3 godzin u mężczyzn
• Mniejszy klirens u kobiet – 18,9 l/godz. wobec 27,3 l/godz. u mężczyzn

Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869).⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z osobami zdrowymi:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji – 37,7 godzin u osób z niewydolnością nerek, 32,4 godziny u osób zdrowych
• Klirens leku – 21,2 l/godz. u osób z niewydolnością nerek, 25,0 l/godz. u osób zdrowych

Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co uzasadnia brak istotnych różnic w farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Olanzapine APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu z udziałem 6 uczestników z klinicznie istotną marskością wątroby (5 pacjentów z klasą A i 1 pacjent z klasą B w skali Childs Pugh) analizowano wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncze dawki 2,5-7,5 mg). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano:

• Nieznacznie zwiększony klirens w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynnościowych wątroby
• Krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji

Należy jednak zaznaczyć, że w grupie pacjentów z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na obserwowane wyniki, gdyż palenie tytoniu przyspiesza metabolizm olanzapiny.⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu istotnie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. W porównaniu z osobami niepalącymi, u osób palących (zarówno kobiet, jak i mężczyzn) obserwuje się:

• Krótszy średni okres półtrwania w fazie eliminacji – 30,4 godz. u osób palących wobec 38,6 godz. u niepalących
• Zwiększony klirens – 27,7 l/godz. u osób palących wobec 18,6 l/godz. u niepalących

Te różnice wynikają z indukcji enzymów metabolizujących olanzapinę przez składniki dymu tytoniowego.¹⁰

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u:

• osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych
• kobiet w porównaniu do mężczyzn
• osób niepalących w porównaniu do palących

Jednak zakres wpływu tych czynników (wieku, płci i palenia tytoniu) na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹¹

Różnice etniczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami, co wskazuje na brak istotnego wpływu czynników etnicznych na metabolizm olanzapiny.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) wykazuje podobieństwo do farmakokinetyki obserwowanej u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych stwierdzono, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Różnice te można wytłumaczyć czynnikami demograficznymi charakterystycznymi dla populacji młodzieży:

• Mniejsza średnia masa ciała u młodzieży w porównaniu do dorosłych
• Mniejsza liczba osób palących w grupie młodzieży

Powyższe czynniki mogą być odpowiedzialne za obserwowaną większą ekspozycję na olanzapinę w tej grupie wiekowej.¹³