Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina jest złożonym lekiem przeciwpsychotycznym o szerokim spektrum działania farmakologicznego, wykazującym aktywność przeciwpsychotyczną, przeciwmaniakalną oraz stabilizującą nastrój. Jej mechanizm działania opiera się na interakcji z licznymi układami receptorowymi w ośrodkowym układzie nerwowym, co przekłada się na jej skuteczność kliniczną w różnych jednostkach chorobowych.¹

Profil farmakologiczny i powinowactwo receptorowe

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, w tym:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: M1-M5
• Receptory α1-adrenergiczne
• Receptory histaminowe: H1

Ten rozległy profil receptorowy tłumaczy zarówno działanie terapeutyczne, jak i potencjalne działania niepożądane olanzapiny. Szczególnie istotne jest to, że w badaniach in vitro olanzapina wykazała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2, co zostało potwierdzone również w modelach in vivo. Ta preferencja wiązania może wyjaśniać korzystny profil kliniczny leku w zakresie działania przeciwpsychotycznego przy jednoczesnym niższym ryzyku wywoływania działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.³

Badania elektrofizjologiczne i obrazowe

Badania elektrofizjologiczne ujawniły selektywny mechanizm działania olanzapiny polegający na wybiórczym zmniejszaniu pobudzającej czynności neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), przy jednoczesnym minimalnym wpływie na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za kontrolę funkcji motorycznych. To wyjaśnia skuteczność przeciwpsychotyczną leku przy ograniczonym ryzyku występowania zaburzeń motorycznych, typowych dla klasycznych neuroleptyków.⁴

W testach przedklinicznych olanzapina wykazywała działanie przeciwpsychotyczne w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję (objaw wskazujący na potencjalne działania niepożądane związane z funkcjami motorycznymi). Dodatkowo, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększała odpowiedź w testach aktywności anksjolitycznej, co może świadczyć o jej dodatkowym działaniu przeciwlękowym.⁵

Zaawansowane badania obrazowe z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny wykazały większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2. Ponadto, badania metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią ujawniły interesującą korelację kliniczną: pacjenci odpowiadający na leczenie olanzapiną wykazywali mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami reagującymi na risperidon i inne leki przeciwpsychotyczne, natomiast stopień wysycenia był porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁶

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią przejawiających zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne, olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę w redukcji objawów zarówno pozytywnych, jak i negatywnych.⁷

Na szczególną uwagę zasługuje międzynarodowe badanie porównawcze z zastosowaniem podwójnie ślepej próby obejmujące 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych, u których występowały towarzyszące objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość wyjściowa 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad haloperydolem w poprawie nastroju – zmiana o -6,0 punktów w grupie otrzymującej olanzapinę w porównaniu z -3,1 w grupie leczonej haloperydolem (p=0,001).⁸

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Leczenie ostrej fazy manii

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Po trzech tygodniach terapii, olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo oraz walproinianem sodu.⁹

W badaniach porównawczych z haloperydolem, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

Terapia skojarzona w manii

W badaniach klinicznych oceniających skuteczność terapii skojarzonej wykazano, że u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹¹

Zapobieganie nawrotom choroby dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzono w trzech kluczowych badaniach klinicznych o długoterminowym charakterze:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie randomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej jako głównym punkcie końcowym. Dodatkowo, olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²
2. W innym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie randomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).¹³
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i stabilizatorem nastroju (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem lub olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁴

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji młodzieżowej (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkoterminowych badań klinicznych, obejmujących:

• badania w schizofrenii (6 tygodni)
• badania w manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie)

Łącznie badaniami tymi objęto mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Stosowano zmienne dawki początkowe olanzapiny od 2,5 mg do 20 mg na dobę.¹⁵

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano istotnie większy przyrost masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami.¹⁶

Należy podkreślić, że nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tych efektów metabolicznych w dłuższym okresie ani dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁷

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. Kod ATC dla olanzapiny to N05A H03.¹⁸