Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapin Krka

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny dostarczyły kompleksowych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. Badania te obejmowały analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na parametry hematologiczne, reprodukcję, a także potencjał mutagenny i rakotwórczy.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej zaobserwowano objawy charakterystyczne dla silnych neuroleptyków. U gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny wystąpiły typowe objawy takie jak zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazały tolerancję na pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u tych zwierząt obejmowały sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt: u myszy badania trwały do 3 miesięcy, u szczurów i psów – do 1 roku. Główne objawy zaobserwowane podczas tych badań obejmowały hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁵

W trakcie badań zaobserwowano rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek leku wskaźniki wzrostu zwierząt były zmniejszone. U szczurów obserwowano przemijające działania leku związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Podczas badań przedklinicznych zaobserwowano wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków. Efekty te obejmowały zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec komórek szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. U tych zwierząt całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Ważne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. Jednak zaobserwowano inne efekty związane z reprodukcją. U szczurów sedacja powodowała zaburzenie zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka.⁹

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zaburzeniu po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowe badania potencjału mutagennego i rakotwórczego olanzapiny wykazały brak tego typu działań. Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków in vitro i in vivo.¹¹

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach potwierdziły, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²

Porównanie toksyczności u różnych gatunków zwierząt