Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Właściwości farmakokinetyczne leku Olanzapin Krka obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów, z uwzględnieniem różnic wynikających z czynników demograficznych i klinicznych.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu osiągane jest w ciągu 5-8 godzin od przyjęcia leku. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków. W dostępnych badaniach klinicznych nie przeprowadzono porównania bezwzględnej biodostępności olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Po dostaniu się do krwiobiegu, olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami wynosi około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Główne białka osoczowe wiążące olanzapinę to albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina. Tak wysoki stopień wiązania z białkami ma wpływ na dystrybucję leku w organizmie oraz jego dostępność dla tkanek docelowych.³

Metabolizm

Biotransformacja olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie lek podlega procesom sprzęgania i utleniania. Dominującym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który jednak nie przenika przez barierę krew-mózg. W procesie metabolizmu olanzapiny uczestniczą enzymy cytochromu P450, szczególnie izoenzymy CYP1A2 oraz CYP2D6, które biorą udział w powstawaniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metabolity te charakteryzują się znamiennie mniejszą aktywnością biologiczną niż związek macierzysty. Z tego względu działanie farmakologiczne preparatu zależy głównie od olanzapiny, a nie od jej metabolitów.⁴

Eliminacja

Po doustnym podaniu olanzapiny, średni okres półtrwania leku w końcowej fazie eliminacji wykazuje zmienność zależną od czynników demograficznych, takich jak wiek i płeć. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występuje w moczu, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę nerek w procesie eliminacji produktów biotransformacji leku.⁵

Czynniki wpływające na parametry farmakokinetyczne

Wpływ wieku i płci

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny wykazują istotne różnice w zależności od wieku i płci pacjentów:

• U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) średni okres półtrwania leku w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony (51,8 godzin) w porównaniu z osobami młodszymi (33,8 godzin)
• Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie klirensu u osób starszych (17,5 l/godz.) w porównaniu z młodszymi pacjentami (18,2 l/godz.)
• Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych
• W badaniach klinicznych u 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, stosujących olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie odnotowano specyficznego profilu działań niepożądanych związanego z wiekiem

Różnice farmakokinetyczne obserwuje się również w zależności od płci pacjentów:^{65 lat, podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych.”>6}

• U kobiet średni okres półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji jest dłuższy (36,7 godzin) niż u mężczyzn (32,3 godziny)
• Klirens leku u kobiet jest niższy (18,9 l/godz.) w porównaniu z mężczyznami (27,3 l/godz.)
• Mimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869)

Powyższe dane wskazują, że czynniki demograficzne, takie jak wiek i płeć, mają wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny, jednak nie powodują istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa leku.⁷

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu znacząco wpływa na farmakokinetykę olanzapiny:

• U osób niepalących średni okres półtrwania leku w fazie eliminacji jest wydłużony (38,6 godz.) w porównaniu z osobami palącymi (30,4 godz.)
• Klirens olanzapiny u osób niepalących jest zmniejszony (18,6 l/godz.) w stosunku do osób palących (27,7 l/godz.)

Powyższe różnice wynikają prawdopodobnie z indukcji izoenzymów cytochromu P450 (zwłaszcza CYP1A2) przez składniki dymu tytoniowego, co prowadzi do przyspieszenia metabolizmu olanzapiny u osób palących.⁸

Wpływ czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w podstawowych parametrach farmakokinetycznych olanzapiny:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych
• Klirens leku wynosił odpowiednio 21,2 l/godz. u pacjentów z niewydolnością nerek i 25,0 l/godz. u osób zdrowych

Brak istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych sugeruje, że u pacjentów z niewydolnością nerek modyfikacja dawkowania olanzapiny może nie być konieczna. Należy jednak pamiętać, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występuje w moczu, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na rolę nerek w eliminacji produktów metabolizmu leku.<sup data-drug="Olanzapin Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 9

Wpływ czynności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg):

• U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego
• Okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami bez takich zaburzeń (n=3)
• W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych

Należy zatem uwzględnić, że zaobserwowane różnice w farmakokinetyce olanzapiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mogły wynikać nie tylko z samej dysfunkcji wątroby, ale również z większego odsetka osób palących w tej grupie.¹⁰

Różnice między populacjami

W badaniach z udziałem osób różnych ras i grup etnicznych, w tym osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny między tymi populacjami. Obserwacja ta sugeruje, że czynniki etniczne prawdopodobnie nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę olanzapiny i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹¹

Podsumowując wpływ różnych czynników na parametry farmakokinetyczne olanzapiny, należy podkreślić, że klirens osoczowy leku jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest stosunkowo niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych, z pewnymi istotnymi różnicami:

• W badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi
• Różnice demograficzne między młodzieżą a osobami dorosłymi obejmowały:
  • Mniejszą średnią masę ciała w grupie młodzieży
  • Mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży
• Powyższe czynniki mogą przyczyniać się do obserwowanej większej średniej ekspozycji na olanzapinę w grupie młodzieży

Zwiększona ekspozycja na lek w tej grupie wiekowej wynika zatem prawdopodobnie z różnic w masie ciała oraz mniejszej liczby osób palących wśród młodzieży, co wpływa na wolniejszy metabolizm olanzapiny.¹³