Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące amlodypiny wskazują na określony profil bezpieczeństwa leku, który został potwierdzony w badaniach na zwierzętach w zakresie wpływu na płodność, potencjału rakotwórczego oraz mutagennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Normodipine.¹

Wpływ na rozród i płodność

W badaniach przedklinicznych oceniających wpływ amlodypiny na rozród u szczurów i myszy wykazano istotne efekty przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki zalecane u ludzi. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²

W zakresie płodności przeprowadzono dwa rodzaje badań na szczurach:

• W pierwszym badaniu nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce 8-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tym badaniu samcom podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.³
• W drugim badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach płodności. Stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁴

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny została przeprowadzona w długoterminowych badaniach na szczurach i myszach, którym podawano lek w karmie przez okres dwóch lat. W badaniach zastosowano trzy poziomy dawkowania: 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę oraz 2,5 mg/kg/dobę. Na podstawie uzyskanych wyników nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny w żadnej z badanych dawek.⁵

Warto zauważyć, że największa stosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) w tych badaniach:

• U myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów była 2-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)

Ponadto największa dawka zastosowana w badaniu była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast nie osiągnęła takiego poziomu u szczurów.⁶

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Jest to istotna informacja potwierdzająca brak potencjału genotoksycznego substancji czynnej.⁷

Przeliczenia dawek stosowanych w badaniach

We wszystkich przedstawionych badaniach przedklinicznych przeliczenia dawek względem maksymalnej dawki zalecanej u ludzi przeprowadzono w oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.⁸