Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina, substancja czynna leku Normodipine, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów wapnia, a dokładniej do selektywnych antagonistów wapnia o dominującym działaniu naczyniowym (kod ATC: C08CA01). Jest to inhibitor kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, który działa jako powolny inhibitor przepływu jonów wapnia przez błony komórkowe, hamując przezbłonowy przepływ tych jonów do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśniowej błony naczyń.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania obniżającego ciśnienie tętnicze amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczowego wywieranego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Działanie przeciwdławicowe amlodypiny, choć nie w pełni wyjaśnione, opiera się na dwóch głównych mechanizmach:²

• Rozszerzenie tętniczek przedwłosowatych, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego (obciążenia następczego), przeciwko któremu pracuje serce. Ze względu na utrzymanie niezmienionej częstości skurczów serca, efekt ten skutkuje zmniejszeniem zużycia energii przez mięsień sercowy i redukcją jego zapotrzebowania na tlen.³
• Rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach zmienionych, jak i niezmienionych wskutek niedokrwienia. Działanie to prowadzi do zwiększenia zaopatrzenia w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (angina Prinzmetala).⁴

Efekty kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

Podawanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez całą dobę. Dzięki powolnemu początkowi działania, amlodypina nie powoduje gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.⁵

W badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), które objęło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, porównano skuteczność amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) z lizynoprylem (inhibitor ACE, 10-40 mg/dobę) oraz z chlortalidonem (tiazydowy lek moczopędny, 12,5-25 mg/dobę) jako leczenia pierwszego rzutu. Pacjenci zostali poddani obserwacji średnio przez 4,9 roku. Nie wykazano istotnej różnicy w częstości występowania pierwotnego punktu końcowego (zgony z powodu choroby wieńcowej oraz zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem) między amlodypiną a chlortalidonem (RR 0,98, 95% CI 0,90-1,07, p=0,65). Jednak częstość występowania niewydolności serca (wtórny punkt końcowy) była wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie zaobserwowano różnic w śmiertelności ogólnej między grupami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).<sup data-drug="Normodipine" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie, dotyczące zachorowalności i śmiertelności, zatytułowane ,,Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów mięśnia sercowego" (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT), w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/d (inhibitor ACE) – jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem 12,5-25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym. […] Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. […] Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p6

Efekty kliniczne w dusznicy bolesnej

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z dusznicą bolesną w schemacie jednej dawki dobowej prowadzi do wydłużenia czasu możliwego do wykonania wysiłku fizycznego, wydłużenia czasu do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Ponadto lek zmniejsza częstość występowania dolegliwości wieńcowych oraz redukuje liczbę przyjmowanych tabletek nitrogliceryny.⁷

Znaczące efekty kliniczne amlodypiny w chorobie niedokrwiennej serca zostały potwierdzone w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez 2 lata obserwowano 1997 pacjentów, z których 663 otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 placebo. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej (7,7% w grupie amlodypiny vs 12,8% w grupie placebo; RR 0,58, p=0,002) oraz rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji (11,8% vs 15,7%; RR 0,73, p=0,03).⁸

Efekty kliniczne w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego pacjentów mierzonego jako zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, wartość frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.⁹

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznego wskaźnika chorobowości i umieralności u pacjentów z niewydolnością serca.¹⁰

W długoterminowym badaniu PRAISE-2, kontrolowanym placebo, oceniano wpływ amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tym badaniu amlodypina nie wykazała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednak w tej samej grupie pacjentów, stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹¹

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina wykazuje korzystny profil metaboliczny – nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani nie wpływa na profil lipidowy osocza. Jest odpowiednia do stosowania u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca czy dna moczanowa.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny w populacji pediatrycznej została oceniona w badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym. Wykazano, że zarówno dawka 2,5 mg, jak i 5,0 mg amlodypiny skuteczniej obniżała ciśnienie skurczowe w porównaniu do placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema dawkami nie była jednak statystycznie istotna.¹³

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań długoterminowych oceniających wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny dzieci. Nie określono również długoterminowego wpływu stosowania amlodypiny w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.¹⁴