Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące gabapentyny obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych, które dostarczają informacji na temat profilu bezpieczeństwa stosowania gabapentyny.¹

Potencjał rakotwórczy

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono dwuletnie badanie potencjału rakotwórczego gabapentyny u myszy i szczurów. Zwierzętom podawano lek z dietą w dawkach 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę (myszy) oraz 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę (szczury). Statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczurów przy najwyższej dawce (2000 mg/kg/dobę).²

Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg/dobę było 10-krotnie wyższe niż stężenia leku w osoczu u ludzi otrzymujących maksymalną dawkę terapeutyczną wynoszącą 3600 mg na dobę. Nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości – nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Znaczenie tych wyników dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Potencjał mutagenny

Badania przedkliniczne nie wykazały, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych testach mutagenności przeprowadzonych in vitro z użyciem komórek bakterii i ssaków lek nie wykazywał działania mutagennego. Gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ponadto nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika, co dodatkowo potwierdza brak potencjału genotoksycznego.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ gabapentyny na płodność, nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności czy rozrodczości u szczurów. Zwierzęta otrzymywały dawki do 2000 mg/kg, które około 5-krotnie przekraczały maksymalną dawkę stosowaną u człowieka wyrażoną w mg/m².⁵

Potencjał teratogenny

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa myszy, szczurów i królików. Badano dawki do 50-krotnie (myszy), 30-krotnie (szczury) i 25-krotnie (króliki) wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg. Dawki te odpowiadały odpowiednio czterokrotności, pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².⁶

U gryzoni zaobserwowano jednak, że gabapentyna wpływała na proces kostnienia, powodując jego opóźnienie w obrębie kości czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych. Efekty te wskazywały na opóźnienie rozwoju płodowego i były widoczne w następujących przypadkach:⁷

• u ciężarnych myszy, którym w okresie organogenezy podawano doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę
• u szczurów, które otrzymywały dawki 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Stosowane dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Co istotne, nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²).⁸

Inne obserwacje rozwojowe

W badaniach na szczurach zaobserwowano określone zmiany w układzie moczowym:

• w badaniu oceniającym wpływ na płodność i ogólną rozrodczość – zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy dawce 2000 mg/kg/dobę
• w badaniu teratologicznym – te same efekty przy dawce 1500 mg/kg/dobę
• w badaniu prenatalnym i postnatalnym – zwiększoną częstość tych zmian przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę

Znaczenie tych obserwacji nie zostało w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Stosowane dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁹

W badaniu teratologicznym na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę podawanych ciężarnym królikom w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadają około 0,3- do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Należy podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa ustalone na podstawie tych badań są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹⁰