Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nebbud 0,25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Nebbud

Budezonid, substancja czynna produktu leczniczego Nebbud (0,25 mg/ml, zawiesina do nebulizacji), został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Dane uzyskane z tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego glikokortykosteroidu stosowanego w leczeniu wziewnym.¹

Toksyczność ostra

W przeprowadzonych badaniach wykazano, że ostra toksyczność budezonidu jest niewielka. Zarówno nasilenie, jak i charakter toksyczności ostrej są porównywalne z profilem innych glikokortykosteroidów, takich jak dipropionian beklometazonu czy acetonid fluocynolonu.²

Toksyczność podostra i przewlekła

Wyniki badań dotyczących toksyczności podostrej i przewlekłej wskazują, że ogólnoustrojowe działania budezonidu są mniej nasilone lub porównywalne z działaniami obserwowanymi po podaniu innych glikokortykosteroidów. Do typowych objawów toksyczności przewlekłej należą:³

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała – typowy objaw stosowania glikokortykosteroidów w badaniach przedklinicznych
• Atrofia tkanek limfatycznych – wskazująca na immunosupresyjne działanie substancji
• Atrofia kory nadnerczy – związana z wpływem na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Potencjał rakotwórczy

W pierwszym badaniu dotyczącym rakotwórczości budezonidu przeprowadzonym na samcach szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania glejaka mózgu. Jednakże, wynik ten nie został potwierdzony w badaniu powtórnym, w którym częstość występowania glejaków nie różniła się istotnie między grupami zwierząt otrzymujących substancje aktywne (budezonid, prednizolon, acetonid triamcynolonu) a grupami kontrolnymi.⁴

W trakcie badań zaobserwowano również zmiany w wątrobie (pierwotne nowotwory wątroby) u samców szczurów zarówno w pierwszym, jak i powtórnym badaniu rakotwórczości. Podobne zmiany stwierdzono także podczas podawania innych glikokortykosteroidów. Efekt ten jest prawdopodobnie związany z działaniem tych substancji na specyficzny receptor i jest typowy dla całej klasy glikokortykosteroidów.⁵

Co istotne, dostępne badania kliniczne nie wykazały, aby budezonid lub inne glikokortykosteroidy powodowały glejaka mózgu bądź pierwotny nowotwór wątroby u ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój prenatalny

W badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt wykazano, że kortykosteroidy, w tym budezonid, mogą powodować wady rozwojowe, takie jak:⁷

• Rozszczep podniebienia – jedna z typowych wad rozwojowych obserwowanych w badaniach
• Wady rozwojowe układu kostnego – związane z wpływem glikokortykosteroidów na metabolizm kości

Należy jednak podkreślić, że według aktualnej wiedzy, dane z badań przeprowadzonych na zwierzętach najprawdopodobniej nie mają bezpośredniego przełożenia na ludzi stosujących zalecane dawki terapeutyczne.⁸

Długoterminowe skutki ekspozycji prenatalnej

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że zwiększone narażenie na glikokortykosteroidy w okresie przedurodzeniowym może wiązać się z następującymi ryzykami:⁹

• Zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego – wpływ na prawidłowy rozwój płodu
• Zwiększone ryzyko chorób układu krążenia u osobników dorosłych
• Trwałe zmiany w gęstości receptorów glikokortykosteroidowych
• Zmiany w obrocie metabolicznym neuroprzekaźników
• Modyfikacje zachowań przy narażeniu mniejszym niż w przypadku stosowania dawek powodujących działanie teratogenne

Przenikanie do mleka matki

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne dostarczyły istotnych danych dotyczących przenikania budezonidu do mleka matki. Szacowana dawka dobowa, którą otrzymywało niemowlę karmione piersią przez matkę przyjmującą budezonid, stanowiła zaledwie 0,3% dawki dobowej stosowanej przez matkę (przy dawkowaniu 200 lub 400 μg dwa razy na dobę).¹⁰

Średnie stężenie budezonidu w osoczu dzieci szacowano na poziomie zaledwie 1/600 stężenia obserwowanego w osoczu matki, przy założeniu całkowitej biodostępności przyjętego doustnie leku u dziecka. W praktyce stężenia budezonidu w próbkach osocza dzieci były tak niskie, że znajdowały się poniżej granicy oznaczalności stosowanych metod analitycznych.¹¹

Na podstawie danych z badań dotyczących budezonidu podawanego wziewnie oraz faktu, że właściwości farmakokinetyczne budezonidu wykazują liniowość w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od drogi podania (donosowej, wziewnej, doustnej czy doodbytniczej), można przewidywać, że ekspozycja na budezonid u dziecka karmionego piersią jest bardzo mała i nie stanowi istotnego ryzyka dla niemowlęcia.¹²