Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosując produkt leczniczy Naraya (drospirenon 3 mg + etynyloestradiol 0,02 mg) należy uwzględnić istotne ostrzeżenia i środki ostrożności. Przed rozpoczęciem terapii należy przeprowadzić dokładne badanie pacjentki, a w razie wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów podczas leczenia, podjąć odpowiednie kroki.¹

Zaburzenia układu krążenia

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie złożonych hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, w tym Naraya, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w porównaniu do sytuacji, gdy leczenie nie jest stosowane. Szczególnie istotne jest, że Naraya zawiera drospirenon, co może wiązać się z dwukrotnie większym ryzykiem ŻChZZ w porównaniu do preparatów zawierających lewonorgestrel, które charakteryzują się najmniejszym ryzykiem.²

Decyzja o zastosowaniu produktu Naraya powinna zostać podjęta dopiero po rozmowie z pacjentką, upewniając się, że rozumie ona ryzyko ŻChZZ, czynniki wpływające na to ryzyko oraz fakt, że ryzyko jest największe w pierwszym roku stosowania.³

Badania epidemiologiczne wskazują, że przerwanie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a następnie ich ponowne wprowadzenie po przerwie wynoszącej 4 tygodnie lub więcej, może zwiększać ryzyko ŻChZZ.⁴

Epidemiologia i ryzyko ŻChZZ

Dane epidemiologiczne wskazują, że:⁵

• U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych hormonalnych produktów antykoncepcyjnych i nie są w ciąży, w okresie roku rozwinie się ŻChZZ (ryzyko to może być wyższe w zależności od indywidualnych czynników ryzyka)
• Wśród 10 000 kobiet stosujących preparaty zawierające drospirenon (jak Naraya), u około 9-12 kobiet rocznie rozwinie się ŻChZZ
• Dla porównania, wśród 10 000 kobiet stosujących preparaty zawierające lewonorgestrel, u około 6 kobiet rocznie rozwinie się ŻChZZ

Badania wykazały, że ryzyko ŻChZZ dla doustnych produktów antykoncepcyjnych zawierających drospirenon jest większe niż dla preparatów zawierających lewonorgestrel i może być podobne do ryzyka dla produktów zawierających połączenie dezogestrel i gestoden.⁶

Należy pamiętać, że ŻChZZ może być śmiertelna w 1-2% przypadków.⁷

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne znacząco wzrasta przy współistnieniu dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie gdy występuje ich kilka jednocześnie.⁸

Stosowanie produktu leczniczego Naraya jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej. W przypadku występowania więcej niż jednego czynnika ryzyka, całkowite ryzyko może być większe niż suma pojedynczych czynników.⁹

Nie osiągnięto konsensusu odnośnie możliwej roli żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję ŻChZZ.¹⁰

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym.¹¹

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Pacjentka powinna zostać poinformowana, że w przypadku wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i poinformować personel medyczny o stosowaniu złożonych hormonalnych produktów antykoncepcyjnych.¹²

Objawy zakrzepicy żył głębokich (DVT):¹³

• Obrzęk nogi i/lub stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze
• Ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia
• Zwiększona temperatura w zmienionej chorobowo nodze
• Czerwona lub przebarwiona skóra nogi

Objawy zatorowości płucnej (PE):¹⁴

• Nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu
• Nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem
• Ostry ból w klatce piersiowej
• Ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy
• Przyspieszone lub nieregularne bicie serca

Niektóre z tych objawów (np. spłycenie oddechu, kaszel) są niespecyficzne i mogą być niepoprawnie zinterpretowane jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia układu oddechowego).¹⁵

Inne objawy zamknięcia naczyń:¹⁶

• Nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn
• W przypadku zamknięcia naczynia w oku: bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia (w niektórych przypadkach utrata widzenia może nastąpić niemal natychmiast)

Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych produktów antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawału mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być śmiertelne.¹⁷

Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub napadów naczyniowo-mózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne jest zwiększone u kobiet, u których występują czynniki ryzyka.¹⁸

Stosowanie produktu leczniczego Naraya jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej.¹⁹

Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Pacjentka powinna zostać poinformowana, że w przypadku wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i poinformować personel medyczny o stosowaniu złożonych hormonalnych produktów antykoncepcyjnych.²⁰

Objawy napadu naczyniowo-mózgowego:²¹

• Nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała
• Nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub koordynacji
• Nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem
• Nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach
• Nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez przyczyny
• Utrata przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek

Przejściowe objawy sugerują, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA).²²

Objawy zawału serca (MI):²³

• Ból, uczucie dyskomfortu, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka
• Uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka
• Uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia
• Pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy
• Skrajne osłabienie, niepokój lub spłycenie oddechu
• Przyspieszone lub nieregularne bicie serca

Nowotwory związane ze stosowaniem złożonych produktów antykoncepcyjnych

Rak szyjki macicy

Niektóre badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet długotrwale stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne (>5 lat). Należy jednak zaznaczyć, że kwestią sporną pozostaje, czy nie wynika to z określonych zachowań seksualnych oraz innych czynników, takich jak zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).^{Rak piersi}

W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano stosunkowo niewielkie zwiększenie ryzyka względnego (RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi u kobiet aktualnie stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne. Ryzyko to zmniejsza się stopniowo w ciągu 10 lat po odstawieniu tych produktów.²⁵

Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet poniżej 40 lat, wzrost liczby rozpoznań tego nowotworu u kobiet obecnie lub niedawno stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne jest niewielki w stosunku do całkowitego ryzyka wystąpienia tego nowotworu. Badania nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego – zaobserwowany zespół czynników zwiększonego ryzyka może wynikać z wcześniejszego wykrywania raka piersi u kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne, z działania biologicznego tych produktów lub ze współdziałania obu tych czynników.²⁶

U kobiet, które stosowały złożone doustne produkty antykoncepcyjne, częściej rozpoznaje się raka piersi o mniejszym zaawansowaniu klinicznym, niż u kobiet, które nigdy nie stosowały tego typu produktów leczniczych.²⁷

Nowotwory wątroby

Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach łagodnych nowotworów wątroby i jeszcze rzadszych przypadkach złośliwych nowotworów wątroby u kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne. Sporadycznie nowotwory te mogą prowadzić do zagrażających życiu krwotoków do jamy brzusznej.²⁸

W przypadku silnego bólu w nadbrzuszu, hepatomegalii lub objawów krwotoku do jamy brzusznej u kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne, w rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić nowotwór wątroby.²⁹

Inne nowotwory

Podczas stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych zawierających większe dawki hormonów (50 µg etynyloestradiolu) zmniejsza się ryzyko raka endometrium i raka jajnika. Nie potwierdzono, czy dotyczy to również COC zawierających mniejsze dawki hormonów, jak preparat Naraya (0,02 mg etynyloestradiolu).³⁰

Inne zaburzenia i uwagi specjalne

Wpływ na stężenie potasu w surowicy

Drospirenon, składnik produktu leczniczego Naraya, jest antagonistą aldosteronu o właściwościach oszczędzających potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednak w badaniu klinicznym u niektórych pacjentek z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze oszczędzające potas, stężenie potasu w surowicy zwiększało się nieznacznie, choć nieistotnie.³¹

Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy w pierwszym cyklu leczenia u pacjentek z objawami niewydolności nerek, u których stężenie potasu przed leczeniem znajdowało się w górnym zakresie normy, w szczególności podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych oszczędzających potas.³²

Hipertrójglicerydemia

U kobiet z hipertrójglicerydemią lub dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku hipertrójglicerydemii może występować zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych.³³

Nadciśnienie tętnicze

Mimo że u wielu kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne odnotowano niewielki wzrost ciśnienia krwi, rzadko ma on znaczenie kliniczne. Jednakże jeśli podczas przyjmowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych rozwinie się utrwalone, istotne klinicznie nadciśnienie tętnicze, należy rozważyć odstawienie produktu.³⁴

Jeśli u kobiet z wcześniej stwierdzonym nadciśnieniem tętniczym stwierdza się ciągły wzrost ciśnienia tętniczego lub znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego nie reagujące na leczenie przeciwnadciśnieniowe, konieczne jest odstawienie złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych. W uzasadnionych przypadkach, jeśli podczas leczenia przeciwnadciśnieniowego wartość ciśnienia tętniczego krwi została unormowana, można ponownie rozpocząć stosowanie złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych.³⁵

Stany chorobowe mogące ulec pogorszeniu

W trakcie stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych odnotowano występowanie następujących stanów lub pogorszenie ich przebiegu, chociaż nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowo-skutkowego:³⁶

• Żółtaczka i/lub świąd związany z cholestazą
• Kamica żółciowa
• Porfiria
• Toczeń rumieniowaty układowy
• Zespół hemolityczno-mocznicowy
• Pląsawica Sydenhama
• Opryszczka ciężarnych
• Utrata słuchu związana z otosklerozą

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioworuchowego.³⁷

Zaburzenia wątroby

Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą spowodować konieczność odstawienia złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby.³⁸

Nawrót żółtaczki cholestatycznej i/lub świądu związanego z cholestazą, które występowały wcześniej podczas ciąży lub podczas wcześniejszego stosowania hormonów płciowych, wymaga odstawienia złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych.³⁹

Cukrzyca

Złożone doustne produkty antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na oporność na insulinę tkanek obwodowych lub na tolerancję glukozy, jednak nie ma dowodów na konieczność zmiany schematu terapii leczenia cukrzycy u osób stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne zawierające małą dawkę estrogenów (zawierające < 0,05 mg etynyloestradiolu), jak Naraya. Kobiety cierpiące na cukrzycę powinny być jednak pod stałą obserwacją, szczególnie w początkowym okresie stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych.⁴⁰

Inne stany

Podczas stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych odnotowano przypadki nasilenia przebiegu depresji endogennej, padaczki, choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.⁴¹

Niekiedy może wystąpić ostuda (plamy barwnikowe twarzy), zwłaszcza u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda ciążowa. Kobiety z tendencją do ostudy powinny unikać ekspozycji na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych.⁴²

Depresja

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Depresja może mieć ciężki przebieg i stanowi znany czynnik ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem.⁴³

Badania lekarskie i konsultacje

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Naraya lub przed ponownym zastosowaniem tego produktu należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski (w tym wywiad rodzinny) oraz wykluczyć ciążę. Należy również zmierzyć ciśnienie krwi oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe, w celu wykluczenia przeciwwskazań oraz stanów wymagających szczególnej ostrożności.⁴⁴

Szczególnie ważne jest zwrócenie uwagi pacjentki na informacje dotyczące zakrzepicy żył i tętnic, w tym na:⁴⁵

• Ryzyko stosowania produktu leczniczego Naraya w porównaniu z innymi złożonymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi
• Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic
• Znane czynniki ryzyka
• Instrukcje, co należy robić w przypadku podejrzenia zakrzepicy

Należy polecić pacjentce dokładne zapoznanie się z ulotką informacyjną i stosowanie się do zawartych w niej zaleceń. Częstość i rodzaj badań kontrolnych powinny być dostosowane indywidualnie, zgodnie z przyjętymi wytycznymi postępowania.⁴⁶

Pacjentka powinna zostać poinformowana, że doustne produkty antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) oraz przed innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.⁴⁷

Zmniejszenie skuteczności produktu

Skuteczność działania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych może być zmniejszona w przypadku:⁴⁸

• Pominięcia tabletki
• Zaburzeń żołądkowo-jelitowych
• Jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych

Zaburzenia cyklu miesiączkowego

Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych może wystąpić nieregularne krwawienie (plamienie lub krwawienie śródcykliczne), zwłaszcza w pierwszych miesiącach stosowania tabletek. Dlatego prawidłowa ocena występowania nieregularnych krwawień możliwa jest dopiero po upływie okresu adaptacyjnego, trwającego około 3 cykle.⁴⁹

Jeśli nieregularne krwawienia utrzymują się lub występują po uprzednich regularnych cyklach, należy rozważyć przyczyny niezwiązane z działaniem hormonów i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży. Badania te mogą obejmować łyżeczkowanie jamy macicy.⁵⁰

U niektórych kobiet krwawienie z odstawienia może nie wystąpić podczas przerwy w stosowaniu tabletek Naraya. Jeśli złożone doustne produkty antykoncepcyjne były stosowane zgodnie z wskazówkami, prawdopodobieństwo, że kobieta zaszła w ciążę jest niewielkie. Jednakże, jeśli stosowanie złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych nie przebiegało zgodnie ze wskazówkami, a w przerwie między przyjmowaniem tabletek nie wystąpiło krwawienie z odstawienia lub jeśli nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia z odstawienia, przed kontynuacją stosowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę.⁵¹

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Naraya zawiera 44 mg laktozy w jednej tabletce. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵²

Produkt leczniczy Naraya zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵³