Właściwości farmakokinetyczne
Naraya 3 mg + 0,02 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Naraya (3 mg drospirenonu + 0,02 mg etynyloestradiolu)

Naraya jest złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 3 mg drospirenonu i 0,02 mg etynyloestradiolu w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy krwi (Cmax) osiągane jest po około 1-2 godzinach od przyjęcia i wynosi około 38 ng/ml po pojedynczej dawce. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Warto podkreślić, że jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej.²

Dystrybucja drospirenonu

Drospirenon po wchłonięciu do krwioobiegu wiąże się wybiórczo z białkami osocza. Charakterystyczne dla tego związku jest wiązanie z albuminami surowicy krwi, przy jednoczesnym braku powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHGB) oraz globuliny wiążącej kortykoidy (CBG). W stanie wolnym występuje jedynie 3-5% całkowitego stężenia drospirenonu w surowicy. Średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zwiększone stężenie SHGB, indukowane przez etynyloestradiol, nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami osocza.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnemu metabolizmowi. W osoczu identyfikowane są dwa główne metabolity:

• Kwasowa postać drospirenonu – powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego⁴
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – tworzony poprzez redukcję cząsteczki i następującą po niej sulfatację⁵

Interesującym aspektem farmakokinetyki drospirenonu jest fakt, że powyższe metabolity powstają bez udziału układu cytochromu P450. Natomiast oksydacyjny metabolizm drospirenonu jest katalizowany przez izoenzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co może mieć znaczenie przy interakcjach lekowych.⁶

Wydalanie drospirenonu

Proces eliminacji drospirenonu charakteryzuje się klirensem metabolicznym w surowicy wynoszącym 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Końcowy okres półtrwania drospirenonu w fazie eliminacji wynosi około 31 godzin. Warto podkreślić, że jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁷

Warunki stanu stacjonarnego drospirenonu

Podczas regularnego przyjmowania leku Naraya, stan stacjonarny drospirenonu osiągany jest po około 8 dniach stosowania. Maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml. W osoczu obserwuje się kumulację drospirenonu ze współczynnikiem równym w przybliżeniu 3, co wynika z proporcji między okresem półtrwania a odstępem pomiędzy kolejnymi dawkami.⁸

Wpływ chorób nerek na farmakokinetykę drospirenonu

Profil farmakokinetyczny drospirenonu został zbadany również u kobiet z zaburzeniami czynności nerek. W stanie stacjonarnym stężenie drospirenonu u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) było porównywalne ze stężeniem u kobiet z prawidłową funkcją nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30-50 ml/min) obserwowano stężenie drospirenonu wyższe o około 37% w porównaniu do grupy kontrolnej. Mimo tych różnic, drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Istotne jest to, że stosowanie drospirenonu nie wykazało wpływu na stężenie potasu w surowicy, co jest ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii.⁹

Wpływ chorób wątroby na farmakokinetykę drospirenonu

W badaniach oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę drospirenonu zaobserwowano, że u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby po jednorazowym podaniu doustnym klirens drospirenonu został zmniejszony o 50% w porównaniu z grupą kontrolną. Jednakże, pomimo zmiany klirensu, nie zaobserwowano istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Co więcej, nawet przy współistnieniu dodatkowych czynników ryzyka hiperkaliemii, takich jak cukrzyca czy leczenie skojarzone spironolaktonem, nie stwierdzono zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej górnej granicy normy. Drospirenon jest zatem dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).¹⁰

Różnice etniczne w farmakokinetyce drospirenonu

Badania porównawcze farmakokinetyki drospirenonu przeprowadzone u kobiet różnych grup etnicznych nie wykazały istotnych klinicznie różnic pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii. Wskazuje to na brak konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne pacjentki.¹¹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) po podaniu pojedynczej dawki osiągane jest po 1-2 godzinach i wynosi około 33 pg/ml. Istotnym aspektem farmakokinetyki etynyloestradiolu jest jego podleganie efektowi pierwszego przejścia, który wykazuje dużą zmienność indywidualną. Całkowita biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 60%. U około 25% badanych osób jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza biodostępność etynyloestradiolu, co może mieć znaczenie dla skuteczności antykoncepcyjnej.¹²

Dystrybucja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy po wchłonięciu zmniejsza się w dwóch fazach, przy czym w fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol charakteryzuje się silnym, nieswoistym wiązaniem z albuminami surowicy (około 98,5% całkowitego stężenia). Ponadto, związek ten indukuje zwiększenie stężenia SHBG oraz CBG, co wpływa na dystrybucję i metabolizm innych hormonów steroidowych. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹³

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega złożonym przemianom metabolicznym. Początkowy etap obejmuje koniugację w błonie śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie, co następuje przed wniknięciem do krążenia ustrojowego. Główną drogą metabolizmu etynyloestradiolu jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, w wyniku której powstaje szereg metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują w postaci wolnej oraz związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg.¹⁴

Wydalanie etynyloestradiolu

Praktycznie nie stwierdza się wydalania etynyloestradiolu w postaci niezmienionej, co wskazuje na jego całkowitą biotransformację w organizmie. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.¹⁵

Warunki stanu stacjonarnego etynyloestradiolu

Stan równowagi dynamicznej etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 2,0-2,3, co oznacza, że stężenie w stanie stacjonarnym jest około dwukrotnie wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki.¹⁶

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych składników aktywnych leku Naraya