Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania moksyfloksacyny obejmuje szeroki zakres badań na różnych gatunkach zwierząt, analizę potencjalnych działań toksycznych oraz wpływ na różne układy organizmu. Dane przedkliniczne dostępne dla moksyfloksacyny dostarczają istotnych informacji dotyczących jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Wpływ na układ krwiotwórczy i wątrobę

Badania przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały, że moksyfloksacyna wpływa na układ krwiotwórczy, powodując niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów i płytek krwi. Podobnie jak inne chinolony, moksyfloksacyna wykazuje działanie hepatotoksyczne, co obserwowano u szczurów, małp i psów w postaci zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zwyrodnienia wodniczkowego wątroby. Warto podkreślić, że objawy toksyczności występowały wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek leku lub po długotrwałym stosowaniu.²

Neurotoksyczność

U małp zaobserwowano objawy toksycznego działania moksyfloksacyny na ośrodkowy układ nerwowy, objawiające się drgawkami. Podobnie jak w przypadku innych działań niepożądanych, efekty te występowały tylko po zastosowaniu dużych dawek leku.³

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazała właściwości genotoksyczne w testach in vitro przeprowadzonych na bakteriach oraz komórkach ssaków. Efekt ten można wyjaśnić poprzez oddziaływanie na gyrazę bakteryjną, a w większych stężeniach na topoizomerazę II w komórkach ssaków. Istotne jest, że istnieje stężenie progowe decydujące o genotoksyczności moksyfloksacyny. Co ważne, testy in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych substancji, mimo stosowania bardzo dużych dawek leku. Zapewnia to wystarczający margines bezpieczeństwa dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.⁴

Badania prowadzone na szczurach w modelu inicjacja-promocja nie wykazały działania rakotwórczego moksyfloksacyny.⁵

Właściwości fotoreaktywne

Liczne chinolony charakteryzują się fotoreaktywnością i mogą wykazywać działanie fototoksyczne, fotomutagenne oraz fotorakotwórcze. W ramach obszernego programu badawczego przeprowadzono testy in vitro i in vivo, które udowodniły, że moksyfloksacyna, w przeciwieństwie do innych chinolonów, nie wykazuje właściwości fototoksycznych ani fotogenotoksycznych.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Moksyfloksacyna w dużych dawkach hamuje szybką składową późnego prądu potasowego w mięśniu sercowym, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Badania toksykologiczne przeprowadzone na psach wykazały, że doustne podanie dawek większych niż 90 mg/kg masy ciała (odpowiadających stężeniom w osoczu powyżej 16 mg/l) powodowało wydłużenie odstępu QT, jednak bez towarzyszących zaburzeń rytmu serca.⁷

Dopiero po dożylnym podaniu bardzo dużych skumulowanych dawek, 50-krotnie przewyższających dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg masy ciała), co przekłada się na stężenie w osoczu krwi ≥200 mg/l (40-krotnie wyższe niż stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu serca.^{300 mg/kg mc.), co odpowiada stężeniu w osoczu krwi ≥200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu.”>8}

Wpływ na stawy

Chinolony znane są z powodowania uszkodzeń chrząstek w dużych, obciążonych stawach u młodych zwierząt. W przypadku moksyfloksacyny, najmniejsze dawki podawane doustnie, które wykazywały toksyczne działanie na stawy u szczeniąt, były 4-krotnie wyższe (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 400 mg (przy założeniu masy ciała pacjenta 50 kg). Odpowiada to stężeniu w osoczu 2-3-krotnie większemu niż maksymalne stężenie terapeutyczne u ludzi.⁹

Wpływ na narząd wzroku

Badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach i małpach, obejmujące powtarzane podawanie dawki przez 6 miesięcy, nie wykazały toksycznego wpływu moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej. Natomiast u psów, którym podawano doustnie duże dawki (≥60 mg/kg masy ciała), prowadzące do stężenia w osoczu ≥20 mg/l, zaobserwowano zmiany w elektroretinogramie, a w pojedynczych przypadkach atrofię siatkówki.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania dotyczące rozmnażania, przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach, wykazały, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko. Badania na szczurach (doustne i dożylne) oraz małpach (doustne) nie wykazały działania teratogennego ani zaburzeń płodności po podawaniu moksyfloksacyny.¹¹

U króliczych płodów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych kręgów i żeber, ale jedynie po podaniu dawek (20 mg/kg masy ciała, dożylnie), które powodowały ciężką toksyczność u samic.¹²

U małp i królików stężenia moksyfloksacyny w surowicy, odpowiadające poziomowi stężeń terapeutycznych u ludzi, prowadziły do zwiększenia liczby poronień.¹³

Po podaniu szczurom moksyfloksacyny w dawkach 63-krotnie większych niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna (wyrażona w mg/kg masy ciała) i przy stężeniach w osoczu mieszczących się w zakresie stężenia terapeutycznego u ludzi, zaobserwowano:¹⁴

• zmniejszenie masy płodu
• zwiększenie liczby przypadków utraty ciąży
• nieznaczne wydłużenie czasu trwania ciąży
• zwiększoną spontaniczną aktywność u potomstwa obu płci