Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Moxifloxacin Aurovitas

Dane przedkliniczne dotyczące moksyfloksacyny pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, oceniających wpływ leku na poszczególne układy narządów, potencjalne działanie genotoksyczne, fototoksyczne oraz wpływ na rozród.

Wpływ na układ krwiotwórczy i wątrobę

Badania przedkliniczne wykazały, że moksyfloksacyna wywiera wpływ na układ krwiotwórczy szczurów i małp, powodując niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów i płytek krwi. Efekt ten był obserwowany przy stosowaniu wysokich dawek leku.¹

Podobnie jak w przypadku innych chinolonów, u zwierząt doświadczalnych (szczurów, małp i psów) zaobserwowano objawy hepatotoksyczności manifestujące się poprzez zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz zwyrodnienie wodniczkowe. Te efekty toksyczne występowały wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek moksyfloksacyny lub po długotrwałym leczeniu.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach przedklinicznych u małp zaobserwowano objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy w postaci drgawek. Podobnie jak w przypadku innych działań toksycznych, efekty te występowały wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek moksyfloksacyny lub po długotrwałym leczeniu.³

Potencjał genotoksyczny i karcinogenny

Moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazała właściwości genotoksyczne w testach in vitro przeprowadzonych na bakteriach lub komórkach ssaków. Obserwowane efekty można wytłumaczyć mechanizmem oddziaływania na gyrazę bakteryjną, a w wysokich stężeniach – na topoizomerazę II w komórkach ssaków. Istotne jest, że istnieje stężenie progowe decydujące o genotoksyczności.⁴

Natomiast testy in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych moksyfloksacyny, pomimo stosowania bardzo dużych dawek leku. To pozwala na zapewnienie wystarczającego marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁵

W badaniach typu inicjacja-promocja przeprowadzonych na szczurach, moksyfloksacyna nie wykazała działania karcinogennego.⁶

Fotoreaktywność

W ramach obszernego programu badawczego przeprowadzono badania in vitro i in vivo, które udowodniły, że moksyfloksacyna, w przeciwieństwie do innych chinolonów, nie ma właściwości fototoksycznych ani fotogenotoksycznych. Jest to istotna różnica, ponieważ wiele chinolonów wykazuje fotoreaktywność i może działać fototoksycznie, fotomutagennie oraz fotokarcinogennie.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Moksyfloksacyna w wysokich dawkach hamuje szybką składową późnego prądu potasowego w mięśniu sercowym, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Badania toksykologiczne przeprowadzone na psach po doustnym zastosowaniu dawek wyższych niż 90 mg/kg masy ciała (odpowiadających stężeniom w osoczu powyżej 16 mg/l) wykazały wydłużenie odstępu QT, jednak bez towarzyszących zaburzeń rytmu serca.⁸

Komorowe zaburzenia rytmu serca, jednak przemijające i niezagrażające życiu, zostały zaobserwowane dopiero po dożylnym podaniu bardzo wysokich skumulowanych dawek – 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg masy ciała). Odpowiadało to stężeniu w surowicy krwi ≥200 mg/l, czyli 40-krotnie przekraczającemu stężenie terapeutyczne. ^{300 mg/kg mc.), co odpowiada stężeniu w surowicy krwi ≥ 200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, nie zagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu.”>9}

Wpływ na stawy

Podobnie jak inne chinolony, moksyfloksacyna może powodować uszkodzenie chrząstek w dużych, obciążonych stawach u niedojrzałych zwierząt. Najniższe podawane doustnie dawki, które działały toksycznie na stawy u szczeniąt, były 4-krotnie wyższe (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 400 mg (zakładając masę ciała 50 kg). Odpowiadało to stężeniu w surowicy 2-3-krotnie wyższemu niż maksymalne stężenie terapeutyczne.¹⁰

Wpływ na narząd wzroku

Badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach i małpach (przy powtarzanym podawaniu dawki przez 6 miesięcy) wykazały brak toksycznego wpływu moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej.¹¹

Natomiast u psów podawanie doustne wysokich dawek (≥60 mg/kg masy ciała), po których stężenie w osoczu wynosiło ≥20 mg/l, powodowało zmiany w elektroretinogramie, a w odosobnionych przypadkach atrofię siatkówki.¹²

Wpływ na rozrodczość

Badania dotyczące rozmnażania przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach wykazały, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko.¹³

Badania na szczurach (zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym) oraz małpach (po podaniu doustnym) nie wykazały działań teratogennych ani zaburzeń płodności po podawaniu moksyfloksacyny.¹⁴

U króliczych płodów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie przypadków występowania wad rozwojowych kręgów i żeber, ale tylko po dawkach (20 mg/kg masy ciała i.v.), które powodowały ciężką toksyczność u samicy.¹⁵

U małp i królików stężenia w surowicy na poziomie stężeń terapeutycznych u ludzi powodowały zwiększenie liczby poronień.¹⁶

Po podaniu moksyfloksacyny szczurom w dawkach 63-krotnie większych niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna (wyrażona w mg/kg masy ciała) i w stężeniu w osoczu mieszczącym się w zakresie stężenia terapeutycznego u ludzi, zaobserwowano następujące efekty:¹⁷

• zmniejszenie masy płodu
• zwiększenie liczby przypadków utraty ciąży
• nieznaczne wydłużenie czasu trwania ciąży
• zwiększona spontaniczna aktywność u potomstwa obu płci