Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowa ocena przedkliniczna produktu leczniczego Motti (lidokaina 25 mg/g + prylokaina 25 mg/g, krem) obejmuje szereg badań toksykologicznych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji aktywnych wchodzących w skład preparatu.¹

Toksyczność ostra i potencjalne interakcje składników

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że zarówno lidokaina, jak i prylokaina charakteryzują się małą toksycznością ostrą po podaniu doustnym, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa w przypadku przypadkowego połknięcia preparatu.² Obserwacje wskazują, że po jednoczesnym zastosowaniu lidokainy i prylokainy dochodzi do sumowania się efektów obu substancji czynnych, jednak nie odnotowano oznak synergizmu ani nieoczekiwanych objawów toksyczności.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania nad wpływem składników produktu Motti na reprodukcję wykazały, że lidokaina wywiera działanie embriotoksyczne lub fetotoksyczne po podaniu podskórnym w dawce 25 mg/kg masy ciała u królików.⁴ W przypadku prylokainy działania toksyczne w stosunku do zarodka lub płodu zaobserwowano przy dawkach od 100 mg/kg masy ciała podawanych domięśniowo u szczurów.⁵

Istotne jest, że lidokaina stosowana w dawkach poniżej zakresu toksyczności dla ciężarnych samic szczurów nie wykazuje wpływu na pourodzeniowy rozwój potomstwa.⁶ Dodatkowo, w badaniach na szczurach nie zaobserwowano zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i samic po zastosowaniu lidokainy lub prylokainy.⁷

Badania potwierdziły, że lidokaina przenika przez barierę łożyskową w mechanizmie prostej dyfuzji. Stosunek ekspozycji zarodka i płodu na lidokainę w stosunku do jej stężenia w surowicy matki wynosi od 0,4 do 1,3.⁸

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego lidokainy ani prylokainy.⁹ Ze względu na charakter wskazań i krótki czas stosowania produktu u pacjentów, nie przeprowadzano badań oceniających potencjał rakotwórczy lidokainy i prylokainy.¹⁰

Należy jednak zwrócić uwagę, że metabolity tych substancji – 2,6-dimetyloanilina (metabolit lidokainy) oraz σ-toluidyna (metabolit prylokainy) – wykazywały oznaki działania genotoksycznego.¹¹ W przedklinicznych badaniach toksykologicznych oceniających skutki przewlekłej ekspozycji stwierdzono, że te metabolity mają właściwości rakotwórcze.¹² Szczegółowa ocena ryzyka, obejmująca porównanie obliczonych maksymalnych ekspozycji u ludzi podczas okresowego stosowania lidokainy i prylokainy z ekspozycją w badaniach nieklinicznych, wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych.¹³

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej z wykorzystaniem mieszaniny lidokainy i prylokainy w stosunku 1:1 (wagowo) w postaci emulsji, kremu lub żelu wykazały, że te postaci farmaceutyczne są dobrze tolerowane po zastosowaniu na nieuszkodzoną skórę i błony śluzowe.¹⁴

Jednakże w badaniach na zwierzętach zaobserwowano znaczne podrażnienie po jednorazowym podaniu do oka emulsji lidokainy i prylokainy (1:1, 50 mg/g).¹⁵ Emulsja zawierała takie samo stężenie anestetyków miejscowych i miała podobną postać farmaceutyczną jak produkt Motti.¹⁶ Na reakcję podrażnieniową oka mogło wpłynąć wysokie pH emulsji (około 9), jednak prawdopodobnie częściowo wynikała ona również z właściwości drażniących samych anestetyków miejscowych.¹⁷