Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mononit 100 Retard

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania izosorbidu monoazotanu pochodzą z kompleksowych badań przeprowadzonych zgodnie z obowiązującymi standardami laboratoryjnymi. Analizy te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej zawartej w leku Mononit 100 Retard, które są niezbędne dla prawidłowej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego.¹

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na modelach zwierzęcych (myszy i szczury) z wykorzystaniem różnych dróg podania wykazały stosunkowo niewielką toksyczność ostrą izosorbidu monoazotanu. Parametr LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu doustnym został określony na poziomie około 2000-2500 mg/kg masy ciała, co wskazuje na niskie ryzyko zatrucia w przypadku jednorazowego przedawkowania.²

Badania toksyczności przewlekłej

W długoterminowych badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzono szczegółowe oceny na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych:

• Psy – badania trwające 52 tygodnie, w których pierwsze reakcje toksyczne zaobserwowano po zastosowaniu dawki 90 mg/kg masy ciała
• Szczury – badania prowadzone przez 78 tygodni, w których objawy toksyczne wystąpiły dopiero po podaniu dawki 405 mg/kg masy ciała

Na podstawie powyższych wyników, w porównaniu do dawek terapeutycznych zalecanych w leczeniu pacjentów, można stwierdzić, że izosorbidu monoazotan charakteryzuje się dużym indeksem terapeutycznym, co przekłada się na szeroki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym.³

Badania wpływu na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono kompleksowy program badań oceniających potencjalny wpływ izosorbidu monoazotanu na procesy reprodukcyjne i rozwojowe, który obejmował:

1. Badania płodności i rozrodczości prowadzone na dwóch pokoleniach szczurów
2. Badania potencjalnego działania teratogennego na szczurach i królikach
3. Badania rozwoju w okresie perinatalnym i postnatalnym na szczurach

Wszystkie powyższe analizy przeprowadzono z użyciem wysokich dawek substancji czynnej, przy czym najwyższe zastosowane dawki powodowały objawy toksyczne u samic. Pomimo to, nie stwierdzono działania teratogennego u potomstwa, co wskazuje na brak negatywnego wpływu izosorbidu monoazotanu na rozwój płodu nawet przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne.⁴

Badania genotoksyczności

Ocenę potencjału mutagennego izosorbidu monoazotanu przeprowadzono w serii testów zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich wykonanych analiz nie wykazały zdolności substancji do wywoływania zmian mutagennych, co pozwala wnioskować, że ryzyko indukcji mutacji genetycznych u ludzi podczas stosowania terapeutycznego jest znikome.⁵

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

Długoterminową ocenę potencjału rakotwórczego przeprowadzono na szczurach w badaniach trwających:

• 125 tygodni u samców
• 138 tygodni u samic

Równolegle analizowano także wyniki badań toksyczności przewlekłej na psach i szczurach pod kątem możliwych zmian neoplastycznych. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono rakotwórczego działania izosorbidu monoazotanu, co uzasadnia wniosek, że ryzyko rozwoju zmian nowotworowych u ludzi związane ze stosowaniem leku można uznać za minimalne.⁶

Wnioski końcowe

Całokształt danych przedklinicznych uzyskanych z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na rozwój i rozród potomstwa nie wskazuje na istnienie szczególnych zagrożeń dla człowieka podczas stosowania izosorbidu monoazotanu w dawkach terapeutycznych. Wyniki te potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa leku Mononit 100 Retard w zastosowaniu klinicznym.⁷