Właściwości farmakodynamiczne

Cynakalcet, substancja czynna leku Micalcet, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje wpływające na homeostazę wapnia, a dokładniej do substancji przeciwprzytarczycowych (kod ATC: H05BX01). Jego działanie farmakodynamiczne jest bezpośrednio związane z regulacją wydzielania parathormonu (PTH) i homeostazą wapniową w organizmie.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania cynakalcetu opiera się na jego wpływie na receptory wykrywające wapń, znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego. Receptory te stanowią kluczowy element systemu regulacji wydzielania PTH. Cynakalcet, jako lek kalcymimetyczny, zwiększa wrażliwość receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy, co prowadzi do bezpośredniego zmniejszenia stężenia PTH. Redukcja stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.²

Istotne jest, że zmniejszenie stężenia PTH wykazuje korelację ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami leku.³

Zastosowanie kliniczne

Wtórna nadczynność przytarczyc u dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania obejmowały dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) i niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).⁴

Charakterystyka wyjściowa pacjentów włączonych do badań odzwierciedlała populację pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia intact PTH (iPTH) w trzech badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. Znacząca część pacjentów (66%) otrzymywała witaminę D przed przystąpieniem do badania, a ponad 90% otrzymywało produkty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało produkty wiążące fosforany.”>5}

W grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P w surowicy oraz stężeń wapnia i fosforu w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę. Wyniki były spójne we wszystkich trzech badaniach.⁶

W każdym z przeprowadzonych badań pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z zaledwie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH.⁷ Średnie zmniejszenie stężenia Ca x P w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁸

Długotrwała skuteczność leczenia cynakalcetem została potwierdzona w obserwacjach 12-miesięcznych. Zaobserwowano utrzymujące się zmniejszone stężenie iPTH oraz iloczyn Ca x P. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P, a także stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz stosowania lub niestosowania witaminy D.⁹

Dodatkowo, zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak: fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości. W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii wykazały statystycznie znacznie niższe wartości w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.¹⁰

Pacjenci niedializowani z wtórną nadczynnością przytarczyc

U niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wykazano, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializie. Jednakże w tej grupie pacjentów nie określono skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani docelowych punktów leczenia.¹¹

Dostępne badania wskazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub zachowanej częściowej czynności nerek.¹²

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano cynakalcet z placebo pod względem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badaniem objęto 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹³

W badaniu nie osiągnięto głównego celu, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolność serca lub obwodowe zdarzenie naczyniowe) – współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112. Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co wskazuje na potencjalną korzyść z leczenia.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u pediatrycznych pacjentów ze schyłkową chorobą nerek leczonych dializą oceniano w trzech badaniach klinicznych: dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹⁵

Badanie 1 było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym uczestniczyło 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat. Po randomizacji 22 pacjentów otrzymywało cynakalcet, a 21 placebo. Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania.<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 16

Średnia wieku pacjentów na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 18 lat). Większość uczestników (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie wyjściowe stężenie iPTH wynosiło 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka dobowa wynosiła 1,0 mg/kg/dobę.¹⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP) został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie cynakalcetu w porównaniu z 19,0% w grupie placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP pozostawały w granicach normy. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet.¹⁸

Badanie 2 było badaniem otwartym, w którym uczestniczyło 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku 13 lat). Po randomizacji 27 pacjentów otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii, a 28 pacjentów tylko standardową terapię.<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 19

Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie wyjściowe stężenie iPTH wynosiło 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a średnia maksymalna dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.²⁰

W badaniu tym nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20). Zmniejszenie stężenia iPTH o ≥ 30% od wartości wyjściowej podczas EAP osiągnęło 22% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów otrzymujących tylko standardową terapię.²¹

Badanie 3 było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku 3 lata). Z badania wyłączono pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg, a początkowa dawka cynakalcetu – 0,20 mg/kg.<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 22

Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. U żadnego pacjenta w wieku 2-5 lat nie stwierdzono skorygowanego stężenia wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Zmniejszenie stężenia iPTH o ≥ 30% od wartości wyjściowej osiągnęło 71% (12 z 17) uczestników badania.<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 23

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc została oceniona w badaniu klinicznym, które objęło 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią). U wszystkich pacjentów istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem.²⁴

Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Lek podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).²⁵

U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l) odnotowano u 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc.²⁶

W innym 28-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), lecz nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawano w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą stopniowo zwiększano, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>27}

Zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo osiągnął zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) (75,8% w porównaniu do 0%) oraz zmniejszenie o ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy (84,8% w porównaniu do 5,9%).²⁸