Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina, substancja czynna leku Micafungin Viatris, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w szerokim zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Jest to istotna cecha, która ułatwia przewidywanie stężenia leku w organizmie przy różnych dawkach. Ważną klinicznie właściwością jest brak kumulacji mykafunginy w organizmie po wielokrotnym podaniu, a stan stacjonarny osiąga się zwykle po 4-5 dniach regularnego stosowania.¹

Wchłanianie

Ze względu na postać farmaceutyczną leku (proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji), mykafungina podawana jest dożylnie, co zapewnia jej pełną biodostępność w krążeniu ogólnym.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym profil stężenia mykafunginy w surowicy wykazuje charakter dwufazowy. Lek charakteryzuje się szybkim transportem do tkanek, co ma znaczenie dla osiągnięcia efektu terapeutycznego. W krążeniu ogólnym mykafungina w bardzo wysokim stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Co istotne, wiązanie to nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu w zakresie 10-100 µg/ml, co oznacza brak wypierania leku z wiązania przez inne substancje. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na umiarkowany stopień dystrybucji leku do tkanek.³

Metabolizm

Mykafungina występuje w krążeniu ogólnym głównie w postaci niezmienionej, co sugeruje ograniczony metabolizm wątrobowy. W procesie biotransformacji powstaje kilka metabolitów, z których w układzie krążenia wykrywano:

• Pochodną M-1 (forma katecholowa) – powstająca w procesie hydroksylacji pierścienia aromatycznego
• Pochodną M-2 (metoksylowa pochodna M-1) – powstająca przez metylację grupy hydroksylowej
• Pochodną M-5 (powstająca po hydroksylacji bocznego łańcucha)

Narażenie organizmu na te metabolity jest niewielkie i nie mają one istotnego znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Warto zaznaczyć, że chociaż w badaniach in vitro mykafungina jest substratem dla izoenzymu CYP3A, to w warunkach in vivo hydroksylacja za pośrednictwem tego enzymu nie stanowi głównego szlaku metabolizmu mykafunginy.⁴

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania mykafunginy w fazie końcowej wynosi około 10-17 godzin i pozostaje niezmienny w zakresie dawek do 8 mg/kg mc., zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens leku wynosi 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i dorosłych pacjentów, przy czym jest on niezależny od dawki.

Badania z użyciem mykafunginy znakowanej izotopem 14C wykazały, że po 28 dniach od podania zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej (25 mg) w moczu stwierdzono 11,6% izotopu, natomiast w kale 71%. Dane te jednoznacznie wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą poza-nerkową. Metabolity M-1 i M-2 były wykrywane w osoczu tylko w ilościach śladowych, natomiast metabolit M-5, występujący w największej ilości, stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie) w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. są proporcjonalne do dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce mykafunginy również w tej grupie wiekowej. Masa ciała pacjentów pediatrycznych istotnie wpływa na klirens leku, którego średnie wartości różnią się w zależności od grupy wiekowej:

• U młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) – klirens około 1,35 razy większy niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 6-11 lat – klirens około 1,14 razy większy niż u dorosłych
• U dzieci starszych (12-16 lat) – wartości klirensu zbliżone do tych u dorosłych
• U dzieci poniżej 4 miesięcy życia – klirens (po dostosowaniu do masy ciała) około 2,6 razy większy niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większy niż u dorosłych

Badania farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego, przy czym dla maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN wymagana jest minimalna wartość AUC wynosząca 170 μg*godz./l. Na podstawie modeli populacyjnych PK ustalono, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci poniżej 4 miesięcy życia byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (66-78 lat) po podaniu 50 mg leku w pojedynczym, godzinnym wlewie dożylnym jest porównywalna do farmakokinetyki u osób młodych (20-24 lata). Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mykafunginy został szczegółowo zbadany. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) parametry farmakokinetyczne mykafunginy nie różniły się znacząco w porównaniu do osób zdrowych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

Odmienną sytuację obserwowano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 punktów w skali Child-Pugh), u których stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do osób zdrowych. Dostępne dane nie są jednak wystarczające do ustalenia optymalnego schematu dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek, definiowane jako wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) poniżej 30 ml/min, nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Jest to spójne z obserwacją dotyczącą głównie poza-nerkowej drogi eliminacji leku. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od ich nasilenia.⁹

Wpływ płci i rasy

Analizowano również wpływ czynników demograficznych, takich jak płeć i rasa, na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Wykazano, że ani płeć, ani rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały w sposób istotny na farmakokinetykę leku. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub przynależność rasową.¹⁰