Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Micafungin Viatris 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania mykafunginy dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, obejmujących potencjalne działanie kancerogenne, wpływ na poszczególne układy narządowe oraz działanie toksyczne na rozrodczość. Zgromadzone dane stanowią podstawę do określenia stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku u ludzi.¹

Wpływ kancerogenny na komórki wątroby

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki, jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. Zmiany typu FAH, obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej, utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku i ostatecznie rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe w późniejszym okresie życia zwierząt.²

Chociaż nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania kancerogennego, rozwój ognisk zmienionych hepatocytów oceniano u samic szczurów w przedłużonych okresach obserwacji po zakończeniu leczenia. W jednym z badań obserwowano samice szczurów do 20 miesięcy po 3-miesięcznym okresie podawania leku, w drugim zaś do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu badaniach stwierdzono zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku, szczególnie w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg m.c./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż w tym przypadku różnice nie były istotne statystycznie).³

Warto podkreślić, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano ognisk zmienionych hepatocytów ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne osiągane u ludzi. Należy jednak zaznaczyć, że związek między kancerogennym działaniem mykafunginy na wątrobę u szczurów a jej właściwościami po zastosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany.⁴

Toksyczność narządowa w badaniach wielokrotnego dawkowania

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym mykafunginy u szczurów i/lub psów zaobserwowano działania niepożądane dotyczące kilku układów narządowych:⁵

• wątroby
• dróg moczowych
• krwinek czerwonych
• męskich narządów płciowych

Stężenia, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były od nich niższe. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁶

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wykazano, że mykafungina wywiera wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy. Efekt ten był wyraźny i wydawał się być zależny od czasu ekspozycji na dawkę przekraczającą wartość progową. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działania.⁷

Hepatotoksyczność

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów obserwowano działanie hepatotoksyczne mykafunginy, które objawiało się:

• zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych
• zmianami zwyrodnieniowymi hepatocytów
• oznakami kompensacyjnej regeneracji

U psów wpływ na wątrobę obejmował:

• zwiększenie masy wątroby
• koncentryczny przerost zrazików

Co istotne, u psów nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁸

Wpływ na układ moczowy

U szczurów, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę mykafunginy, zaobserwowano:

• wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych
• wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego

W drugim 26-tygodniowym badaniu hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Obydwa badania wykazały, że zmiany te były odwracalne w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Warto zauważyć, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.⁹

Wpływ na krwinki czerwone

W badaniach in vitro wykazano, że mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej. Natomiast w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej.¹⁰

Toksyczność rozrodcza i rozwojowa

W badaniach oceniających toksyczny wpływ mykafunginy na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg m.c./dobę, odnotowano jeden przypadek poronienia.¹¹

U samców szczurów leczonych dożylnie mykafunginą stwierdzono:

• wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza
• zwiększenie masy najądrza
• zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

Jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały.¹²

W badaniach długotrwałego leczenia (39 tygodni) u dorosłych psów zaobserwowano:

• zanik kanalików nasiennych
• wakuolizację nabłonka nasiennego
• zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach

Zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia.¹³

W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Jednakże po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie.¹⁴

Co istotne, w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.¹⁵

Genotoksyczność

W standardowych badaniach zarówno in vitro, jak i in vivo, mykafungina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Również w badaniu in vitro dotyczącym nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów, nie wykazano potencjału genotoksycznego mykafunginy.¹⁶