Właściwości farmakodynamiczne
Micafungin Viatris 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne mykafunginy

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, klasyfikowanych jako inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Substancja ta wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, szczególnie wobec drożdżaków z rodzaju Candida oraz grzybów z rodzaju Aspergillus.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania mykafunginy polega na niekompetycyjnym hamowaniu syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi kluczowy składnik ściany komórkowej grzybów. Jest to selektywny mechanizm działania, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia specyficzność terapeutyczną. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

W badaniach kandydozy przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano wyraźną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością terapeutyczną. Skuteczność definiowano jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, natomiast dla Candida glabrata około 1300. Przy stosowaniu zalecanych dawek leczniczych produktu Micafungin Viatris, wskaźniki te są osiągalne dla szczepów dzikich Candida spp.³

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwdrobnoustrojowych, opisywano przypadki zmniejszonej wrażliwości oraz oporności na mykafunginę. Nie można również wykluczyć występowania oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiąże się z mutacjami w genach FKS1 i FKS2, które kodują główną podjednostkę syntazy glukanu.⁴

Stężenia graniczne

Poniżej przedstawiono stężenia graniczne MIC (minimalne stężenie hamujące) według EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) dla różnych gatunków Candida, określające wrażliwość (S) i oporność (R) na mykafunginę:

*ATU – Area of Technical Uncertainty (obszar niepewności technicznej)

^{R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Brak wystarczających danych Candida krusei 1 Brak wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Brak wystarczających danych Inne Candida spp. Brak wystarczających danych”>5}

Skuteczność kliniczna mykafunginy

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności porównywano skuteczność mykafunginy (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg mc.) w leczeniu pierwszego rzutu kandydemii i inwazyjnej kandydozy. Mykafungina okazała się równie skuteczna jak liposomalna amfoterycyna B, przy czym charakteryzowała się lepszym profilem tolerancji. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i od 12 do 42 dni u dzieci).⁶

Równoważność terapeutyczną potwierdzono zarówno w grupie pacjentów dorosłych, jak i w podgrupach pediatrycznych, włączając noworodki i wcześniaki. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były porównywalne niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia oraz neutropenii.⁷

Warto podkreślić, że mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego podczas terapii (p<0,001) oraz rzadziej prowadziła do wystąpienia reakcji związanych z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu z liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p8

Skuteczność terapii w populacji leczonej zgodnie z protokołem (Per Protocol Set) przedstawiała się następująco:

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% CI (95% przedział ufności) w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby.
‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy.
§ Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority).

<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy […] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci pediatryczni Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do 9

Skuteczność kliniczną obserwowano również (u <5 pacjentów) wobec innych gatunków Candida, takich jak: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (10

Kandydoza przełyku

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównano mykafunginę z flukonazolem jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku. W badaniu wzięło udział 518 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej stanowiła 150 mg w grupie pacjentów leczonych mykafunginą (N=260) oraz 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹¹

Po zakończeniu terapii stopień 0 w endoskopowej ocenie błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) stwierdzono u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność terapeutyczną obu leków. Rodzaj i częstość działań niepożądanych były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹²

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju grzybicy układowej. Badanie obejmowało pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Powodzenie leczenia definiowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania.¹³

Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (<200 neutrofilów/µl), a mediana czasu jej utrzymywania się wynosiła 13 dni. W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) oraz 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych pacjentów (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (14

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% vs 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów. Potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia stwierdzano odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.¹⁵

Inne zakażenia po przerwaniu leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.¹⁶