Mechanizm działania mykafunginy

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Jej działanie opiera się na niekompetycyjnym hamowaniu syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi zasadniczy składnik ściany komórkowej grzybów. Ten składnik nie występuje w komórkach ssaków, co warunkuje selektywność działania leku wobec komórek grzybiczych.¹

Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

W badaniach kandydozy przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania leku. Skuteczność definiowano jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, a dla Candida glabrata około 1300.³

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Viatris, powyższe wskaźniki są osiągalne dla dystrybucji szczepów Candida spp. typu dzikiego.⁴

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami.⁵

Badania wykazały, że zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach FKS1 i FKS2, które kodują główną podjednostkę syntazy glukanu.⁶

Stężenia graniczne według EUCAST

Dla określenia wrażliwości poszczególnych gatunków Candida na mykafunginę ustanowiono następujące stężenia graniczne MIC (mg/l):⁷

Efektywność kliniczna mykafunginy

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, międzynarodowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano, że mykafungina (w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie.⁸

Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci).⁹

Równoważność terapeutyczną udowodniono w grupie pacjentów dorosłych, a podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych, włączając noworodki i wcześniaki. Skuteczność leczenia była porównywalna niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia oraz stanu neutropenii.¹⁰

Istotną korzyścią terapii mykafunginą było mniejsze obniżenie średnich wartości maksymalnych przesączania kłębuszkowego w trakcie leczenia (p<0,001) oraz rzadsze występowanie reakcji związanych z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą liposomalną amfoterycynę B.<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p11

Skuteczność kliniczną mykafunginy wykazano wobec różnych gatunków Candida, w tym: C. albicans (89,2% powodzenia leczenia), C. tropicalis (91,5%), C. parapsilosis (85,4%), C. glabrata (82,6%) i C. krusei (88,9%). Ponadto efektywność kliniczną obserwowano również (choć u mniejszej liczby pacjentów, <5) wobec C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida […] Candida albicans 102 91 (89,2) […] C. tropicalis 59 54 (91,5) […] C. parapsilosis 48 41 (85,4) […] C. glabrata 23 19 (82,6) […] C. krusei 9 8 (88,9) […] Skuteczność kliniczną obserwowano również (12

Kandydoza przełyku

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównano skuteczność mykafunginy i flukonazolu jako leczenia pierwszego rzutu w kandydozie przełyku. Łącznie 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.¹³

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej to 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹⁴

Po zakończeniu leczenia wyleczenie endoskopowe (stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów otrzymujących flukonazol (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]).¹⁵

Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność terapeutyczną obu leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.¹⁶

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju grzybicy układowej, szczególnie u osób poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).¹⁷

Powodzenie leczenia definiowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia terapii i zakończenia badania.¹⁸

Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (<200 neutrofilów/µl), a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni.<sup data-drug="Micafungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (19

W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).²⁰

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia).²¹

W analizie poszczególnych typów infekcji po przerwaniu leczenia zaobserwowano następujące wyniki:²²

• Infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia: 1 pacjent w grupie mykafunginy w porównaniu do 7 pacjentów w grupie flukonazolu
• Potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia: 4 pacjentów w grupie mykafunginy w porównaniu do 2 pacjentów w grupie flukonazolu
• Zakażenia Fusarium spp. po przerwaniu leczenia: 1 pacjent w grupie mykafunginy w porównaniu do 2 pacjentów w grupie flukonazolu
• Zakażenia Zygomycetes spp. po przerwaniu leczenia: 1 pacjent w grupie mykafunginy w porównaniu do 0 pacjentów w grupie flukonazolu

Analiza profilu bezpieczeństwa wykazała, że rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.²³